來曲唑聯合高純度尿促性素治療對多囊卵巢綜合征不孕患者妊娠效果的影響及激素調節作用

楊永俊，李 銘，曹麗幸，陳 丹，呂永艷，張引引

(河南省生殖婦產醫院檢驗中心,鄭州450000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)屬于臨床表現復雜的內分泌疾病，主要有皮脂溢出、月經紊亂及不孕等表現，發病率可達20%以上[1]，其對患者的生殖健康和生活質量造成了嚴重影響。

目前，臨床關于多囊卵巢綜合征的發病機制尚不完全明確，手術治療及口服糖皮質激素、促性腺激素等藥物是臨床治療多囊卵巢綜合征不孕患者的主要手段。來曲唑對芳香化酶的活性具有抑制作用，進而降低患者機體雌激素水平、消除雌激素對卵巢的刺激作用，但單獨使用可導致妊娠率降低，其聯合高純度尿促性素(HP-hMG)的方案是臨床治療多囊卵巢綜合征的重要方法，相關臨床療效也得到了證實[2-3]。有文獻提示[4]，胰島素抵抗可能是造成 PCOS 的重要原因，而二甲雙胍具有調節胰島素的作用。二甲雙胍調節氧化應激水平，提示其對PCOS具有治療潛力，但相關研究資料較少。故本研究探討來曲唑聯合HP-hMG或二甲雙胍方案在PCOS的治療效果及其作用機制，以期為臨床PCOS的治療提供參考依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月～2019年4月本院收治的132例PCOS不孕患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為研究組(來曲唑+HP-hMG)和對照組(來曲唑+二甲雙胍)，每組66例。研究組：患者年齡25～35歲，平均年齡(29.3±2.2)歲；不孕病程2～7年，平均病程(3.9±1.2)年；體重指數(BMI)平均值(24.8±1.8) kg/m2。對照組：患者年齡 26～36歲，平均年齡(29.5±2.0)歲；不孕病程2～6年，平均病程(4.0±1.4)年；BMI平均值(24.6±2.0) kg/m2。兩組患者的年齡、不孕病程、BMI比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準[倫理批件號：院倫(研)[2015]第17號]，且獲得患者及其家屬的知情同意。

納入標準：① 符合PCOS診斷標準[5]，診斷為PCOS者。② 患者的主要臨床表現為高雄激素血癥、稀發排卵或無排卵、單側或雙側卵巢含有≥12個直徑2～9 mm的卵泡或卵巢體積>10.0 cm3者。③ 患者不孕病程2～5年者。④ 已婚、有正常性生活、未采取避孕措施者。

排除標準：① 生殖及泌尿系統感染者。② 患生殖泌尿系統腫瘤疾病者。③ 輸卵管堵塞者。④ 伴有精神疾病者。⑤ 對治療藥物具有過敏反應者。

1.2 治療方法

研究組為來曲唑聯合HP-hMG治療：促排卵治療后月經期5～10天口服給予來曲唑片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H19991001，規格2.5 mg)5 mg/次，qd，持續治療2個月；第8天給予注射用高純度尿促性素[Ferring GmbH，國藥準字H20181224，規格75 IU 卵泡刺激素(FSH)+75 IU黃體生成素(LH)]靜脈注射75 IU/d，5天為一個療程，連續使用5天。

對照組為來曲唑聯合二甲雙胍治療：促排卵治療后月經期5～10天口服給予來曲唑片5 mg/次，qd，持續治療2個月；月經首日給予鹽酸二甲雙胍緩釋片(Merck Serono Limited，國藥準字J20171052，規格0.5 g)口服0.5 g/次，tid，療程結束后再行促排卵治療，持續治療2個月。

1.3 治療指標檢測

所有患者抽血前均應禁食8 h以上，于入院24 h之內及治療后晨起空腹臥位肘靜脈抽血3 ml,置于EDTA抗凝真空采血管中；靜置30 min后，3000 r/min離心10 min；分離血清，將血清轉移至EP管中，保存于-80 ℃的冰箱備用；采用SH-800全自動生化分析儀(美國GE公司)檢測血清雄激素(T)、LH、雌二醇(E2)、FSH、瘦素、水平，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=空腹血糖(FPG)×空腹胰島素(Fins)/22.5。

對比兩組干預前后的T、LH、E2、FSH、瘦素、HOMA-IR、子宮內膜厚度、成熟卵泡數目、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、排卵率、妊娠率、自然流產率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的性激素水平比較

治療前，研究組和對照組的血清T、LH、E2和FSH水平比較無統計學差異(P>0.05)；治療后，研究組的血清T低于對照組(P<0.05)；LH、E2和FSH水平與對照組比較無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的性激素水平比較

2.2 兩組患者的血清瘦素、HOMA-IR、子宮內膜厚度、成熟卵泡數目比較

治療前，研究組和對照組的血清瘦素、HOMA-IR、子宮內膜厚度、成熟卵泡數目比較無統計學差異(P>0.05)；治療后，研究組的血清瘦素低于對照組(P<0.05)；子宮內膜厚度、成熟卵泡數目高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的血清瘦素等指標比較

2.3 兩組患者的排卵及妊娠結局

治療后，研究組妊娠率(54.55%)高于對照組(33.33%,P<0.05)；研究組和對照組的OHSS率、排卵率、自然流產率比較無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者的排卵及妊娠結局 n=66,n(%)

3 討論

PCOS屬于常見神經內分泌代謝性疾病，以高雄激素和慢性無排卵為主要特征，多發于育齡期婦女，主要臨床表現有多毛癥、痤瘡及閉經等[6-7]。相關研究證實[8]，超過60%的PCOS患者可能是疾病造成的排卵功能障礙而致使不孕。PCOS已成為困擾女性及其家庭的疾病，但具體發病機制尚未明確。

促排卵是目前PCOS的主要治療方法，來曲唑屬于第三代非甾體芳香化酶選擇性抑制劑，可抑制芳香化酶的合成及降低中樞雄激素水平、消除其對下丘腦垂體的抑制作用、加速分泌內源性促性腺激素，進而提高卵泡的生成和排卵速率[9-11]。

胰島素抵抗和高胰島素血癥可經過下丘腦-垂體-卵巢軸誘導性激素合成，誘發高雄激素血癥并影響機體性激素分泌。相關研究發現[12-13]，胰島素抵抗導致氧化應激反應強度升高是誘發PCOS重要的病理過程。而二甲雙胍可促進胰島素分泌并調節胰島素敏感性，屬于治療糖尿病的傳統藥物，現已成為臨床治療PCOS的重要潛在藥物[14]。hMG主要成份是卵泡雌激素及黃體生成素，可以直接作為內源性激素而對缺乏的卵泡雌激素和黃體生成的患者進行直接補充，促進黃體生成及卵泡發育[15-16]。本研究發現，治療后研究組的血清T低于對照組，E2和FSH水平、子宮內膜厚度及成熟卵泡數目高于對照組。結果說明來曲唑聯合HP-hMG治療PCOS不孕癥患者能夠更有效地調節機體的性激素水平。hMG方案可加強后期主導卵泡對FSH激素的敏感性、促進卵泡募集，進而增加子宮內膜厚度并形成多卵泡發育，聯合用藥能更有效地改善患者體內激素水平。

已有研究證實胰島素抵抗為PCOS的主要發病機制之一[17-18]。本研究結果顯示治療后研究組的血清瘦素低于對照組，研究組及對照組的胰島素抵抗水平均低于治療前，但兩組無統計學差異。瘦素是由脂肪組織分泌的蛋白質類激素，具有促使機體減少攝食、抑制脂肪細胞的合成、增加能量釋放的作用。本研究結果提示，來曲唑聯合HP-hMG治療PCOS患者更有助于調節機體的脂肪代謝。hMG主要通過調節機體性激素水平和促排卵發揮治療 PCOS 的作用。本研究結果也間接提示激素的異常變化及排卵異常可能比胰島素抵抗在PCOS的發生、發展過程中發揮更重的作用，但還需要進一步的研究證實。

兩組患者的排卵及妊娠結局比較發現，治療后研究組的妊娠率高于對照組，其余無統計學差異。二甲雙胍可增強外周組織對葡萄糖的利用率，加速無氧酵解、抑制肝糖原異生，降低血液胰島素濃度，改善外周血胰島素抵抗指數(IR)，進而刺激卵泡，降低雄激素水平、提高患者的妊娠率。HP-hMG通過激素調節競爭性結合下丘腦雌激素受體抑制內源性雌激素對下丘腦的負反饋調節，刺激卵泡的成熟及生長，促進促黃體生成素和促卵泡生長激素的分泌。卵泡成熟后又能夠增加機體雌激素的釋放量，進而通過正反饋調節發揮刺激促性腺激素釋放和促排卵的作用，提高妊娠率。

本研究使用的hMG是從天然物質中提出的高純度的hMG，其作為天然激素用于誘導排卵和控制性的卵巢刺激，在相關文獻的機制研究[19-21]中均認可HP-hMG療效，可獨立用于促排卵治療，不僅具有常規尿促性素的全部功能，還具有提高患者耐受性和治療效果。本文從臨床效果和激素調節機制等角度結合分析了HP-hMG治療PCOS不孕患者的作用，具有一定的臨床推廣價值，為臨床PCOS的治療提供了數據參考。