來氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的近遠(yuǎn)期效果

鄧菊梅 李美蓉 李小婷

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種臨床上較為常見的自身免疫性疾病，其病理基礎(chǔ)主要為滑膜炎性病變，患者發(fā)病早期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)僵硬、腫脹及疼痛等癥狀，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形及關(guān)節(jié)功能的減退，最終喪失關(guān)節(jié)正常的生理功能[1]。臨床調(diào)查數(shù)據(jù)顯示類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可發(fā)生于任何年齡段，并且約80%的患者為女性，臨床尚未完全明確類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的具體發(fā)病機(jī)制，但普遍認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展與患者自身免疫、遺傳、感染及吸煙等多重因素密切相關(guān)[2]，目前臨床對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎尚缺乏有效根治手段，但可通過早期對癥治療完全控制患者病情，患者可恢復(fù)正常工作生活，但難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎往往治療難度較大，患者預(yù)后結(jié)局較差，常規(guī)用藥方案難以達(dá)到緩解病情或降低疾病活動度的目的[3]。本組研究通過對2019年1月-2020年1月筆者所在醫(yī)院收治的120例難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行對比觀察，旨在探討來氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的近遠(yuǎn)期臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2020年1月晉江市醫(yī)院收治的120例難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床癥狀及血生化、影像學(xué)檢查明確診斷為難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，滿足文獻(xiàn)[4]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制定的2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及活動標(biāo)準(zhǔn)，所有患者經(jīng)兩種或以上藥物對癥治療6個月或一種藥物對癥治療1年后病情仍處于活動狀態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤；全身急慢性感染；精神疾??；心肝腎功能不全；其他自身免疫性疾?。蝗焉锲凇⒉溉槠谂裕粐?yán)重傳染性疾病?；颊咭押炇鹬橥鈺?；研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組與對照組，對照組60例中，男14例，女46例；年齡33～74歲，平均（43.9±8.4）歲；病程1～11年，平均（7.8±2.5）年。觀察組60例中，男12例，女48例；年齡31～75歲，平均（44.9±10.2）歲；病程1～15年，平均（8.5±1.9）年。兩組基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

對照組難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者接受甲氨蝶呤及來氟米特治療，來氟米特（蘇州長征-欣凱制藥有限公司產(chǎn)品，國藥準(zhǔn)字H20000550，規(guī)格：10 mg/片）口服，10 mg/次，1次/d；甲氨蝶呤（通化茂祥制藥有限公司產(chǎn)品，國藥準(zhǔn)字H22022674，規(guī)格：2.5 mg/片）口服，10 mg/次，1次/周；連續(xù)16周。

觀察組則采取來氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療方案，其中來氟米特、甲氨蝶呤服用方法同對照組一致，艾拉莫德（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格：25 mg/片），50 mg/d，早晚共服用2次，25 mg/次，連續(xù)治療16周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）于治療前、治療后觀察兩組患者關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛情況，并記錄治療前后晨僵時間，測量雙手握力情況。（2）分別于治療前、治療后16、32、64周時進(jìn)行實驗室檢查，測定患者紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、C反應(yīng)蛋白（CRP），同期采用DAS28評價標(biāo)準(zhǔn)對難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者活動指標(biāo)進(jìn)行評價，包括ESR、CRP、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，計算方法為[0.56×壓痛關(guān)節(jié)數(shù)+0.28×腫脹關(guān)節(jié)數(shù)+0.7×LN（ESR）]×1.08+0.16，評分越高表示患者疾病活動度越高。（3）于治療前及治療后64周時隨訪兩組骨密度情況及關(guān)節(jié)侵蝕、狹窄程度，骨密度測量采用美國DMS Challenger X線骨密度儀測量，測量部位為腰椎第2～4椎體及左側(cè)股骨上端股骨頸密度；放射學(xué)評分為對患者進(jìn)行雙手及雙腕數(shù)字化X線攝影，基于Sharp評分標(biāo)準(zhǔn)評價手及腕部18個區(qū)域的關(guān)節(jié)間隙狹窄程度、17個區(qū)域骨侵蝕評價，并計算Sharp總評分為TSS。（4）觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，臨床癥狀、關(guān)節(jié)炎性指標(biāo)等計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，不良反應(yīng)發(fā)生率等計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀比較

兩組治療前關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時間、握力比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治療后關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時間、握力均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后臨床癥狀比較 （±s）

表1 兩組治療前后臨床癥狀比較 （±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05；#與對照組治療后比較，P＜0.05。

組別 時間 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（個） 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（個） 晨僵時間（min） 握力（kPa）觀察組（n=60） 治療前 12.53±3.22 16.24±3.26 118.53±14.67 8.33±1.72治療后 4.05±0.76*# 5.06±1.29*# 32.74±3.49*# 13.35±2.74*#對照組（n=60） 治療前 12.96±3.51 16.38±3.47 120.30±15.68 8.06±1.54治療后 6.29±1.06* 7.51±1.53* 55.36±3.84* 10.83±2.54*

2.2 兩組治療前后關(guān)節(jié)炎性相關(guān)指標(biāo)比較

兩組治療前ESR、CRP、RF及DAS28評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治療后16、32、64周的ESR、CRP、RF、DAS28評分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后關(guān)節(jié)炎性相關(guān)指標(biāo)比較 （±s）

表2 兩組治療前后關(guān)節(jié)炎性相關(guān)指標(biāo)比較 （±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05；#與同時間對照組比較，P＜0.05。

組別 時間 ESR（mm/h） CRP（mg/L） RF（IU/ml） DAS28（分）觀察組（n=60） 治療前 67.34±15.25 49.10±5.79 344.98±38.49 6.74±1.19治療后16周 16.17±3.22*# 9.22±2.41*# 267.92±27.26*# 2.43±0.18*#治療后32周 17.36±4.59*# 9.95±3.06*# 245.90±30.84*# 2.50±0.51*#治療后64周 19.51±4.85*# 10.06±2.64*# 210.38±29.45*# 2.77±0.52*#對照組（n=60） 治療前 68.03±14.95 50.20±6.17 346.05±42.87 6.79±1.25治療后16周 18.19±3.25* 12.23±1.87* 280.72±40.32* 2.84±1.30*治療后32周 20.36±4.56* 12.98±1.52* 263.81±29.84* 2.89±1.29*治療后64周 23.94±5.62* 13.52±2.06* 258.63±20.91* 2.97±1.38*

2.3 兩組治療前后骨放射學(xué)評分及骨密度值比較

兩組治療前放射學(xué)評分及骨密度值指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后64周，觀察組侵蝕評分及TSS評分明顯低于對照組，骨密度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但兩組治療后64周狹窄評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前后骨放射學(xué)評分及骨密度值比較 （±s）

表3 兩組治療前后骨放射學(xué)評分及骨密度值比較 （±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05；#與對照組治療后64周比較，P＜0.05。

組別 時間 放射學(xué)評分（分） 骨密度（g/cm2）侵蝕評分 狹窄評分 TSS L2～4 股骨頸觀察組（n=60） 治療前 68.52±11.62 78.91±14.36 147.52±20.38 0.71±0.12 0.63±0.12治療后 64 周 51.98±12.73*# 76.25±19.47 128.47±13.57*# 0.80±0.05*# 0.77±0.11*#對照組（n=60） 治療前 69.02±12.08 77.95±15.62 146.97±15.86 0.72±0.14 0.64±0.15治療后 64 周 70.52±15.38* 78.75±14.73 150.36±20.74 0.72±0.06 0.63±0.20

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況

對照組出現(xiàn)1例輕度胃腸不適，1例腹瀉，發(fā)生率為3.33%，觀察組出現(xiàn)2例輕度胃腸不適，1例腹瀉，發(fā)生率為5.00%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是指經(jīng)規(guī)范對癥治療6個月以上者病情仍處于活動狀態(tài)的患者，這類患者一般病情嚴(yán)重且復(fù)雜，臨床治療難度極大，常規(guī)治療藥物及方案療效不理想或無效，給患者生理、心理、經(jīng)濟(jì)等多方面均帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[5]。近年來臨床研究，對于NSAIDs、DMARDs、糖皮質(zhì)激素或中藥治療無效或效果不佳的患者，采用生物制劑可顯著改善難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的預(yù)后結(jié)局，但生物制劑價格較為昂貴，且易產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用與推廣，間充質(zhì)干細(xì)胞也是近年來應(yīng)用治療難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法之一，但其免疫調(diào)節(jié)穩(wěn)定性、體內(nèi)分布、作用方式、分化方向等仍需進(jìn)一步研究明確，因此如何安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一直是近年來臨床研究熱點(diǎn)[6-7]。

本組研究結(jié)果顯示，治療后觀察組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時間、握力水平改善效果明顯優(yōu)于對照組，且觀察組治療后16、32、64周ESR、CRP、RF、DAS28評分明顯低于對照組，治療后64周觀察組侵蝕評分及TSS評分明顯低于對照組，骨密度明顯高于對照組（P＜0.05），同時兩組治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)（P＞0.05），表明采用來氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎近遠(yuǎn)期效果均較為可靠，能夠快速、持續(xù)有效地改善患者臨床癥狀與體征，對遏制病情進(jìn)展、控制病情活動具有積極作用，同時聯(lián)合用藥安全性較高，藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險較低[8]。通過進(jìn)一步回顧分析可知，來氟米特是一種臨床較為常見的具有抗增殖活性的異唑類免疫調(diào)節(jié)劑，其作用機(jī)制主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成，而甲氨蝶呤為目前臨床治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物，其可顯著抑制細(xì)胞增殖活動及DNA的復(fù)制，對減少細(xì)胞炎癥因子的分泌具有重要作用，并可有效降低破骨細(xì)胞與纖維樣細(xì)胞的活性，對緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者癥狀與體征具有積極作用[9]。但對于難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者單純應(yīng)用來氟米特或甲氨蝶呤往往療效并不理想，尤其是遠(yuǎn)期持續(xù)改善效果并不可靠，長期應(yīng)用甲氨蝶呤還會導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險的升高，給患者肝腎功能帶來沉重負(fù)擔(dān)。

艾拉莫德為新型的具備抗炎與免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)的小分子物質(zhì)，其兼具DMARD與NSAID特性，其藥理作用機(jī)制為選擇性抑制COX-2達(dá)到減少炎癥組織中前列腺素的產(chǎn)生，并可有效抑制炎癥組織釋放緩激肽，對IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等多種炎性因子均具有良好的抑制作用[10]，同時艾拉莫德對抗原特異性T淋巴細(xì)胞增殖具有一定的抑制作用，可降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白IgG及IgM水平[11]。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)艾拉莫德能夠改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎小鼠模型骨關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展，還有研究顯示艾拉莫德對骨細(xì)胞的分化、增殖及結(jié)構(gòu)構(gòu)建具有積極作用[12]。在本組研究中患者治療后骨放射性評分的改善及骨密度的增加也可說明艾拉莫德對患者骨質(zhì)狀態(tài)的改善作用。艾拉莫德還可通過降低MMP-1、MMP-3的mRNA表達(dá)及蛋白表達(dá)顯著降低難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)MMP-1、MMP-3的表達(dá)，進(jìn)而有效抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜成纖維細(xì)胞的侵襲，從而達(dá)到抗類風(fēng)濕的目的[13]。

來氟米特、甲氨蝶呤與艾拉莫德在降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病情活動度方面效果基本無明顯差異，但艾拉莫德在藥物安全性方面明顯具有優(yōu)勢，且在長遠(yuǎn)期對疾病活動度的影響方面具有良好表現(xiàn)[14]。因此來氟米特、甲氨蝶呤與艾拉莫德的聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮強(qiáng)效抗炎作用，有效控制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病情活動狀態(tài)。相較于單純應(yīng)用來氟米特、甲氨蝶呤，聯(lián)合應(yīng)用在近遠(yuǎn)期療效均較為理想，聯(lián)合用藥能夠提升長遠(yuǎn)期對難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病情的控制作用與效果，并且不會引起不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險的升高。既往臨床研究針對來氟米特、甲氨蝶呤及艾拉莫德應(yīng)用不良反應(yīng)的觀察發(fā)現(xiàn)，其常見不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶增高及胃腸道反應(yīng)[15]，而在本次研究結(jié)果中兩組均未發(fā)生肝腎功能異常及轉(zhuǎn)氨酶增高，僅出現(xiàn)少數(shù)腹瀉及胃腸道不適病例，且無須特殊處理治療結(jié)束后癥狀自然消失，表明來氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德的治療方案安全性較高，藥物不良反應(yīng)風(fēng)險相對較低。

綜上所述，采用來氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎近遠(yuǎn)期效果均更為理想，對病情活動控制效果理想，可有效阻滯病情進(jìn)展，并且治療安全性較高。