恩替卡韋聯合復方甘草酸苷治療乙肝肝硬化的效果及對免疫功能和肝纖維化的影響

楊來 向天利

乙型病毒性肝炎（乙肝）是我國常見的一種慢性肝病，而乙肝肝硬化是HBV持續感染及乙肝不斷進展的結局，伴明顯的上消化道出血、脾臟腫大、門脈高壓及胸腔積液等癥狀[1-2]。乙肝肝硬化是慢性乙肝患者晚期階段，主要是由乙肝病毒導致的持續反復的肝臟炎癥，破壞肝小葉，形成硬化性結節或假小葉，嚴重影響患者生活質量和身體健康[3-4]。因此，采取及時有效的治療乙肝肝硬化的方法尤為重要[5-6]。本研究旨在探討恩替卡韋聯合復方甘草酸苷治療乙肝肝硬化的效果及對免疫功能和肝纖維化的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇筆者所在醫院2018年3月-2020年3月收治的乙肝肝硬化患者146例，納入標準：（1）符合文獻[7]《慢性乙型肝炎防治指南》中關于乙肝的診斷標準；符合文獻[8]《肝硬化中西醫結合診療共識》中關于肝硬化的診斷標準，且經腹部B超、CT或MRI證實有肝硬化表現；（2）Child-Pugh評分＞7分。排除標準：（1）合并肝癌或其他惡性腫瘤；（2）由遺傳因素引起的肝硬化；（3）合并自身免疫性肝炎肝硬化或人類免疫缺陷病毒感染；（4）重要臟器嚴重異常；（5）具有長期大量飲酒史或酗酒；（6）精神疾病；（7）過敏體質；（8）妊娠或哺乳期婦女。按照隨機數字表法將其分為觀察組（73例）與對照組（73例）。觀察組中男43例，女30例；年齡28～67歲，平均（48.72±6.56）歲；乙肝病程（6.23±1.43）年；肝功能Child-Pugh分級：A級10例，B級39例，C級24例。對照組中男45例，女28例；年齡27～65歲，平均（47.91±7.84）歲；乙肝病程（6.12±1.20）年；肝功能Child-Pugh分級：A級8例，B級40例，C級25例。兩組基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批。患者均自愿參與本次研究，且簽訂知情同意書。

1.2 方法

兩組入院后均采取常規保肝治療。對照組：口服恩替卡韋分散片（生產企業：正大天晴藥業集團股份有限公司；規格：0.5 mg；國藥準字H20100019）0.5 mg/次，1次/d。觀察組：在對照組基礎上結合復方甘草酸苷片（生產企業：樂普藥業股份有限公司；規格：100片，每片含甘草酸苷25 mg，甘草酸單銨鹽35 mg，甘氨酸25 mg，DL-蛋氨酸25 mg；國藥準字H20073723）3片/次，3次/d。兩組均治療6個月。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）比較兩組臨床療效。療效評價標準，顯效：患者肝功能恢復正常，且患者肝脾腫大回縮、無壓痛，臨床癥狀消失；有效：患者肝功能改善，且肝脾腫大穩定不變且無壓痛，患者臨床癥狀改善；無效：患者肝功能無改善，肝脾腫大無明顯改善且有壓痛，臨床癥狀無改善。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。（2）比較兩組Child-Pugh評分和HBV-DNA變化。其中Child-Pugh評分包括血清膽紅素、凝血酶原時間、血清白蛋白濃度、腹水和一般狀況，分為三個層次（1分、2分、3分），最低分5分，最高分15分，評分越高說明肝臟儲備功能越差。（3）比較兩組脾臟厚度和門靜脈內徑變化。（4）比較兩組免疫功能變化，抽取患者5 ml靜脈血，采用流式細胞術測定T淋巴細胞亞群水平，應用美國BD公司流式細胞儀。（5）比較兩組肝纖維化變化，包括層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）和透明質酸（HA）變化，抽取患者5 ml靜脈血，以2 000 r/min離心速率、10 cm離心半徑，離心8 min，分離血清，采用放射免疫法測定LN、PC Ⅲ、Ⅳ-C和HA水平。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 25.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料（Child-Pugh評分、HBV-DNA、脾臟厚度和門靜脈內徑、免疫功能和肝纖維化）以（±s）表示，采用t檢驗，臨床療效等計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率為90.41%，高于對照組的75.34%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組Child-Pugh評分和HBV-DNA比較

兩組治療6個月Child-Pugh評分和HBV-DNA較較治療前降低（P＜0.05）；觀察組治療6個月Child-Pugh評分和HBV-DNA均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組Child-Pugh評分和HBV-DNA比較 （±s）

表2 兩組Child-Pugh評分和HBV-DNA比較 （±s）

組別 時間 Child-Pugh評分（分）HBV-DNA（×103 copies/ml）觀察組（n=73） 治療前 10.21±1.24 7.12±1.29治療6個月 6.57±0.86 3.35±0.67 t值 20.609 22.159 P值 ＜0.05 ＜0.05對照組（n=73） 治療前 10.23±1.39 7.08±1.18治療6個月 7.98±1.07 4.82±0.84 t值 10.959 13.331 P值 ＜0.05 ＜0.05組間治療前t值 0.092 0.196組間治療前P值 ＞0.05 ＞0.05組間治療后t值 8.776 11.689組間治療后P值 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組脾臟厚度和門靜脈內徑比較

兩組治療6個月脾臟厚度和門靜脈內徑均較治療前降低（P＜0.05）；觀察組治療6個月脾臟厚度和門靜脈內徑均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組脾臟厚度和門靜脈內徑比較 [cm，（±s）]

表3 兩組脾臟厚度和門靜脈內徑比較 [cm，（±s）]

組別 時間 脾臟厚度 門靜脈內徑觀察組（n=73） 治療前 4.82±0.34 1.46±0.19治療6個月 3.49±0.30 0.94±0.14 t值 25.061 18.825 P值 ＜0.05 ＜0.05對照組（n=73） 治療前 4.79±0.39 1.47±0.15治療6個月 4.12±0.42 1.21±0.12 t值 9.988 11.564 P值 ＜0.05 ＜0.05組間治療前t值 0.495 0.353組間治療前P值 ＞0.05 ＞0.05組間治療后t值 10.429 12.511組間治療后P值 ＜0.05 ＜0.05

2.4 兩組免疫功能變化比較

兩組治療6個月CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均較治療前升高（P＜0.05）；且觀察組治療6個月CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組免疫功能變化比較 （±s）

表4 兩組免疫功能變化比較 （±s）

組別 時間 CD3+（%） CD4+（%） CD4+/CD8+觀察組（n=73） 治療前 53.24±3.56 32.19±2.73 1.15±0.21治療6個月 64.12±3.28 39.02±3.12 1.67±0.13 t值 19.204 14.076 17.989 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05對照組（n=73） 治療前 52.68±3.98 32.35±3.08 1.13±0.16治療6個月 57.47±4.12 35.71±2.41 1.39±0.12 t值 7.144 7.341 10.776 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組間治療前t值 0.896 0.332 0.647組間治療前P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組間治療后t值 10.789 7.174 13.013組間治療后P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.5 兩組肝纖維化變化比較

兩組治療6個月血清LN、PC Ⅲ、Ⅳ-C及HA水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療6個月血清LN、PC Ⅲ、Ⅳ-C及HA水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組肝纖維化變化比較 [μg/L，（±s）]

表5 兩組肝纖維化變化比較 [μg/L，（±s）]

組別 時間 LN PC Ⅲ Ⅳ-C HA觀察組（n=73） 治療前 185.45±12.49 273.42±28.39 190.56±19.65 312.42±24.36治療6個月 97.94±16.52 148.78±21.34 116.82±16.56 143.28±29.38 t值 36.102 29.984 24.518 37.865 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05對照組（n=73） 治療前 187.21±15.42 270.98±27.67 189.24±23.24 314.21±34.25治療6個月 128.37±18.93 198.76±32.15 147.17±20.37 193.17±18.97 t值 20.591 14.547 11.631 26.414 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組間治療前t值 0.758 0.526 0.371 0.364組間治療前P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組間治療后t值 10.348 11.066 9.988 12.189組間治療后P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

現代醫學認為，HBV感染是引起乙肝肝硬化的主要病因[9]。中醫學認為乙肝肝硬化屬“積聚”“郁證”“肋痛”“疫毒”等范疇，認為其發病主要為體內濕熱過重，濕熱疫毒之邪內侵，而使肝郁脾乘，正氣暗耗、陰液虧損，久之形成肝氣不疏、肝腎陰虛、瘀血內滯、結而成痞；加之外感邪氣、飲食勞倦、情志不調、黃疸經久不退而發病，形成氣滯血瘀、濕熱瘀毒、肝脾虧虛之證[10]。應以清熱解毒、補肝腎、益氣養陰、化瘀通絡為治療法則。復方甘草酸苷主要是從中藥甘草中提取的具有生物活性的物質，其成分主要為甘草酸、甘氨酸和半胱氨酸等，具有補益、解毒、調和諸藥等功效，可保肝護肝、活血散瘀、清熱解毒、利水消腫、健脾化濕。現代藥理研究表明，復方甘草酸苷具有明顯的肝細胞膜作用，且具有免疫調節、抗氧化、抗炎等作用，且在促進病毒凋亡、抑制病毒增殖方面具有良好作用[11]。恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物之一，其抗乙肝病毒作用機制為其進入體內后被代謝為三磷酸鹽，從而能夠競爭性抑制乙肝病毒多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷，而抑制乙肝病毒DNA正鏈的合成、負鏈的逆轉錄及聚合酶的啟動，阻礙乙肝病毒的復制[12]。本文研究發現，觀察組治療總有效率高于對照組，由此可見恩替卡韋聯合復方甘草酸苷可獲得良好療效；觀察組治療6個月脾臟厚度和門靜脈內徑均低于對照組，由此可見恩替卡韋聯合復方甘草酸苷可降低脾臟厚度和門靜脈內徑。

HBV-DNA是一種最直接反映HBV感染的指標，能夠用于乙肝肝硬化抗病毒治療效果的評估，具有靈敏度高和特異性強等特點。本文研究發現，觀察組治療6個月HBV-DNA低于對照組，由此可見恩替卡韋聯合復方甘草酸苷可降低HBV-DNA。肝纖維化與乙肝肝硬化發生、發展密切相關。肝纖維化指標中，LN主要存在于肝內血管、膽管等基底膜中，當出現肝臟病變時，其合成增多且會大量入血；PC Ⅲ能夠更好地反映肝纖維化的活性，并且其血中含量與肝纖維化呈明顯相關；Ⅳ-C其含量通常在肝內極低，在肝硬化、肝炎早期可分泌增多，并且其濃度與肝纖維化呈正相關；HA主要由肝臟代謝，并且其濃度與肝功能關系緊密，隨著肝臟損害加重，會導致肝內皮細胞數量減少[13]。本文研究發現，觀察組治療6個月血清LN、PC Ⅲ、Ⅳ-C及HA水平均低于對照組，由此可見恩替卡韋聯合復方甘草酸苷可改善患者肝纖維化。研究發現，機體免疫功能導致肝纖維化和肝細胞炎性壞死的重要機制，從而為肝纖維化抑制提供了思路[14]。T淋巴細胞亞群是乙肝后肝硬化患者免疫功能重要評價指標，當出現CD4+/CD8+比值下降則提示患者免疫功能下降[15]。本文研究發現，觀察組治療6個月CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均高于對照組，由此可見恩替卡韋聯合復方甘草酸苷可提高患者免疫功能。

綜上所述，恩替卡韋聯合復方甘草酸苷治療乙肝肝硬化的效果良好，且可提高患者免疫功能，改善患者肝纖維化。