宮頸癌IGRT+ICBT治療中器官體積對劑量分布的影響研究

趙鳳菊，陶發(fā)利，郭晴，安永偉，唐紅，羅莉, 譚燕

730050 蘭州，甘肅省腫瘤醫(yī)院 放療科(趙鳳菊、陶發(fā)利、郭晴、安永偉、唐紅、羅莉)；610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 放療中心(譚燕)

宮頸癌在我國有很高的發(fā)病率，體外放射治療結(jié)合后裝治療是宮頸癌放射治療的主要方式[1-2]。與體外放射治療相比，后裝治療具有近源處劑量高，源周邊劑量跌落迅速的特點，能在給與腫瘤高劑量照射的同時很好地保護周圍正常器官，有不可替代的作用[3-4]。但是后裝治療也有一定的局限性，后裝治療的劑量分布取決于施源器的位置，受危及器官劑量限值的影響，常規(guī)腔內(nèi)后裝治療的腫瘤大小有限，對于一些偏心或者體積比較大的腫瘤，通常采用腔內(nèi)加插植技術(shù)給與腫瘤足夠劑量的照射[5]。不過目前國內(nèi)部分開展后裝治療的單位，并不具備開展插植技術(shù)的條件和能力，臨床中也存在一些腫瘤體積大，位置偏心，插植針難以準確植入腫瘤的病例，為解決上述問題，國內(nèi)有研究報道了圖像引導調(diào)強放射治療(image guided radiation therapy,IGRT)同步劑量補償腔內(nèi)后裝治療(intracavitary brachytherapy,ICBT)，即IGRT+ICBT的模式，其物理基礎(chǔ)和實施的具體技術(shù)流程已有文獻報道[6-10]，初期臨床結(jié)果顯示該方法達到了滿意的臨床效果，5年局部控制率、無進展生存率、總生存率分別為92.8%、76.6%、81.0%。胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)急性1～2級早期不良反應分別為57.8%、14.6%，3級分別為8.1%、2.9%；晚期1～2級不良反應分別為8.4%、5.3%，3級分別為0.97%、1.3%[11]。宮頸癌放射治療中降低膀胱、直腸的受照劑量可以減少放射性膀胱炎、放射性直腸炎的發(fā)生，Georg等[12]研究發(fā)現(xiàn)，膀胱D2cm3<10 000 cGy比D2cm3>10 000 cGy的四級膀胱炎發(fā)生率低44%，直腸D2cm3接受超過7 500 cGy照射和低于7 500 cGy照射的直腸炎發(fā)病率平均為20%和5%，Romano等[13]報道，膀胱D2cm3<8 000 cGy和>10 000 cGy時，三級膀胱炎發(fā)生率分別為25%和50%，直腸D2cm3>7 500 cGy 比<6 500 cGy的三級直腸炎發(fā)生率高50%。采用IGRT+ICBT技術(shù)治療宮頸癌時，患者器官體積會影響劑量分布，但目前還未見器官體積與器官受照劑量關(guān)系的研究報道，因此，本文研究宮頸癌IGRT+ICBT治療中器官體積對劑量分布的影響，為臨床合理控制膀胱、直腸體積，在保證靶區(qū)照射劑量的同時降低危及器官的劑量提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床病例

回顧性分析2019年7月到2020年1月在四川省腫瘤醫(yī)院放療中心治療的64例根治性宮頸癌患者數(shù)據(jù)，患者中位年齡62歲(范圍47～78歲)，病理分期從IIB期到IVA期。患者在結(jié)束4 500～5 000 cGy的體外照射治療后行4～5次的后裝治療，所有患者均接受2次及以上的IGRT+ICBT，治療分次間隔1～3天。對于每一分次IGRT+ICBT，患者在植入了Fletcher三管施源器(Elekta part#189.730)后進行CT掃描，掃描的上界為子宮底上3 cm，下界為坐骨結(jié)節(jié)，CT層厚為3 mm。

1.2 器官勾畫

在Oncentra Brachy V4.3計劃系統(tǒng)(ElektaAB,Stockholm,Sweden)上勾畫靶區(qū)和危及器官。靶區(qū)包括高危臨床靶區(qū)(high risk clinical target volume,HRCTV)和中危臨床靶區(qū)(intermediate risk clinical target volume,IRCTV)，危及器官包括膀胱、直腸和小腸。HRCTV的勾畫遵循歐洲放射腫瘤學會推薦[14]，包括整個宮頸和后裝進行時仍然殘留的可見腫瘤區(qū)域以及查體和核磁確定的殘留病變組織。IRCTV區(qū)域包括初始腫瘤靶區(qū)映射到后裝治療影像上的區(qū)域、HRCTV外放的邊界以及外照射結(jié)束后部分欠量的宮旁組織。危及器官勾畫大致遵循EMBRACE推薦[15]和宮頸癌圖像引導三維近距離后裝治療中國專家共識[16]，膀胱的下界位于尿道起始部，包括整個膀胱外壁，直腸下界為肛門上1 cm，上界為直腸乙狀結(jié)腸交界處、以直腸壁的外側(cè)緣為界、小腸下接直腸與乙狀結(jié)腸交界處，上到宮底上界以上兩層，包括小腸腸管及腸系膜。

1.3 計劃設(shè)計

處方劑量HRCTV D90%=600 cGy，IRCTV D90%=500 cGy。ICBT和IGRT的治療計劃都在Oncentra Brachy V4.3治療計劃系統(tǒng)上完成。ICBT計劃的處方劑量為500 cGy，采用圖形優(yōu)化方式盡可能使處方劑量覆蓋靶區(qū)，并確保危及器官的最大劑量低于限值(膀胱500 cGy，直腸和乙狀結(jié)腸420 cGy),受危及器官劑量限值的影響，靶區(qū)中會存在劑量冷區(qū)，此時基于ICBT的三維劑量分布，再設(shè)計一個3～7野的IGRT計劃補償ICBT不能充分照射的腫瘤區(qū)域，最終得到一個包括ICBT計劃和IGRT計劃的總治療計劃。醫(yī)生結(jié)合等劑量線、劑量體積直方圖等工具評估后批準執(zhí)行[8]。IGRT計劃中射野數(shù)量和射野方向會對危及器官劑量產(chǎn)生一定的影響，本研究中患者2次IGRT計劃的射野數(shù)量和射野方向均完全相同。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

對每一例入組的患者，收集前2次IGRT+ICBT計劃的器官體積和劑量學參數(shù)。因為每個分次都重新掃描定位CT和勾畫器官，兩次勾畫出的器官體積會有差異。把兩個分次IGRT+ICBT計劃數(shù)據(jù)分別按照膀胱、直腸、HRCTV、IRCTV的體積分為高、低兩組。分組方法以膀胱為例進行說明：將每例患者兩個分次的膀胱體積排序，膀胱體積較大的分次入組膀胱高體積組，膀胱體積較小的分次則入組膀胱低體積組，這樣每組都有這64例患者的1個分次計劃數(shù)據(jù)。按照膀胱體積排序分組時不考慮直腸、HRCTV、IRCTV的體積，其他器官分組亦如此。統(tǒng)計高、低兩組中靶區(qū)的Dmin和D90%，以及危及器官的熱點劑量(D0.1cm3、D1cm3和D2cm3)和D50%[17]。考慮到小腸器官的勾畫不完整，只有部分感興趣區(qū)域，所以不統(tǒng)計小腸50%的體積劑量D50%，只考慮其受照的熱點劑量。用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析和評估。兩組數(shù)據(jù)間的分析采用配對t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 膀胱體積對劑量的影響

表1顯示了膀胱體積對靶區(qū)和危及器官劑量的影響。靶區(qū)的Dmin和D90%均不受膀胱體積的影響。增加膀胱體積會明顯增加膀胱的熱點劑量，但是不能明顯降低膀胱D50%。膀胱體積的改變不影響直腸的受照劑量，但小腸的受照劑量隨著膀胱體積的增加而減小。

表1 膀胱體積對劑量的影響 (N=64, cGy)

2.2 直腸體積對劑量的影響

靶區(qū)和危及器官劑量隨直腸體積變化的數(shù)據(jù)見表2。在IGRT+ICBT中，靶區(qū)的劑量不受直腸體積的影響，HRCTV和IRCTV的Dmin和D90%的變化均無統(tǒng)計學意義。直腸體積的改變雖然不影響膀胱的熱點劑量，但是受IGRT劑量分布的影響，膀胱的D50%隨直腸體積的增加而增加(P<0.001)。高體積組直腸的熱點劑量明顯高于低體積組(P<0.001)，但兩組之間直腸D50%的改變無統(tǒng)計學意義(P=0.187)。小腸的受照劑量不隨直腸體積的改變而改變。

表2 直腸體積對劑量的影響 (N=64, cGy)

2.3 HRCTV體積對劑量的影響

表3顯示了HRCTV體積對器官受照劑量的影響。HRCTV Dmin的值不隨其體積的增加而減小。隨著HRCTV體積的增加，膀胱、直腸的D0.1cm3和D1cm3變化不具統(tǒng)計學意義，但是二者的D50%都有顯著增加。與HRCTV低體積組相比，HRCTV高體積組的膀胱D2cm3只增加了4 cGy，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.078)，但是直腸D2cm3增加12 cGy，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。雖然小腸的劑量隨著HRCTV體積的增加而略有增加，但差異無統(tǒng)計學意義。

表3 高危靶區(qū)HRCTV體積對劑量的影響 (N=64, cGy)

(Table 3 continues on next page)

2.4 IRCTV體積對劑量的影響

IRCTV體積對危及器官劑量影響的數(shù)據(jù)見表4。與HRCTV一致，增加IRCTV的體積并不會明顯降低IRCTV的最小劑量Dmin，膀胱的熱點劑量也未明顯增加，但是直腸的熱點劑量會隨著IRCTV體積的增加而增加。膀胱和直腸的D50%都隨著IRCTV體積的增加明顯增加。IRCTV體積的增加沒有明顯增加小腸的劑量。

表4 中危靶區(qū)IRCTV體積對劑量的影響 (N=64, cGy)

3 討 論

IGRT+ICBT技術(shù)盡可能地利用了ICBT的劑量學優(yōu)勢，只有在ICBT劑量不能覆蓋的腫瘤才采用IGRT補充照射，所以IGRT+ICBT的主要劑量貢獻來源于ICBT，其器官體積對劑量分布影響的部分特點與ICBT相似，如：膀胱的充盈程度對直腸劑量的影響可以忽略；膀胱體積增加有利于降低小腸受量；減少直腸體積可以減小直腸所受的熱點劑量等[18-19]。但是，由于IGRT+ICBT技術(shù)加入了IGRT的劑量，所以也會與單純的ICBT劑量分布有區(qū)別。

后裝治療時，不同充盈程度的膀胱雖然對宮頸位置的影響較小，但對于前位宮體可以明顯改變宮體的位置，另外，充盈的膀胱還會使小腸位置上移，可見膀胱的充盈程度會改變患者的解剖結(jié)構(gòu)，從而影響劑量分布。宮頸癌患者采用IGRT+ICBT技術(shù)治療，從CT掃描到計劃實施要耗時1小時以上，為減小長時間等待對患者膀胱體積的影響，治療前需要給患者安置導尿包。本研究中，在患者CT掃描之前向?qū)虬凶⑷?00 mL生理鹽水，CT掃描后打開導尿包閥門，然后在照射之前再注入100 mL的生理鹽水，保證CT定位和照射時膀胱有相同的充盈體積。本研究中膀胱體積均值都大于100 cm3有兩方面原因：一是CT掃描之前，雖然導尿包閥門處于打開狀態(tài)，但是患者膀胱并未完全排空；二是勾畫膀胱時包括了整個膀胱外壁。

在IGRT+ICBT技術(shù)中，雖然膀胱的熱點劑量不受直腸體積的影響，但是膀胱的D50%會隨直腸體積的增加而增加。分析這可能與給定的IGRT逆向優(yōu)化目標參數(shù)有關(guān)。在IGRT優(yōu)化中，基于原來經(jīng)驗建立的計劃模板是給與膀胱和直腸相同的體積劑量限值。宮頸癌后裝治療采用仰臥位，靶區(qū)上方是膀胱，下方是直腸，在逆向優(yōu)化IGRT計劃時，計劃模板中不但給了膀胱和直腸最大劑量限值，還給了它們體積劑量限值。直腸相比于膀胱的體積較小，如果逆向優(yōu)化IGRT計劃時設(shè)定的直腸的體積劑量優(yōu)化目標不合適，就會讓更多的射線從膀胱經(jīng)過，增加膀胱D50%的劑量。

對于僅使用ICBT治療的宮頸癌患者，受施源器位置和解剖結(jié)構(gòu)的影響，危及器官的熱點劑量會隨著HRCTV體積的增加而增加[20]。但由表3的數(shù)據(jù)可以看出，IGRT+ICBT技術(shù)中，HRCTV體積的增加不會明顯地升高危及器官的熱點劑量D0.1cm3。這是因為IGRT+ICBT技術(shù)中IGRT計劃的優(yōu)化基于ICBT計劃的劑量，考慮了危及器官在ICBT計劃中的照射劑量，給與合理的逆向優(yōu)化目標參數(shù)，IGRT計劃可以很好地控制危及器官的熱點劑量。不過IGRT+ICBT技術(shù)中危及器官50%體積的受照劑量還是會隨著靶區(qū)體積的增大而明顯增加。靶區(qū)體積越大，受膀胱、直腸和小腸劑量限值的影響，單純的 ICBT劑量越難覆蓋腫瘤組織，IGRT的劑量貢獻比會增加。采用IGRT照射，射線要先穿過危及器官才能到達腫瘤組織，這會導致危及器官D50%的增加。

與ICBT技術(shù)相比，雖然IGRT+ICBT技術(shù)有劑量學優(yōu)勢，危及器官的D0.1cm3和D1cm3不隨HRCTV體積的增加而增加，但是IGRT+ICBT技術(shù)也有一定的不足。一是與腔內(nèi)聯(lián)合插植技術(shù)相比，IGRT+ICBT技術(shù)會增加正常器官的低劑量照射體積[8]。另外，宮頸不是一個位置固定的盆腔器官，在IGRT+ICBT治療中會發(fā)生移動，擺位誤差在IGRT中一直存在，盡管固定位置的施源器可以減小擺位偏差對IGRT照射精度的影響，但是仍需要對IGRT+ICBT臨床實踐中精確的劑量照射進行更詳細的研究。

綜上所述，本文回顧性分析了64例根治性宮頸癌患者數(shù)據(jù)，研究了IGRT+ICBT治療中器官體積對劑量分布的影響，結(jié)果顯示增加膀胱體積會增加膀胱的熱點劑量，但是可以降低小腸的熱點劑量，由此建議根據(jù)患者的病況，正確評估患者腸炎、膀胱炎和膀胱瘺發(fā)生的可能性，根據(jù)患者主觀的舒適度、保護不同器官的需要等因素，在治療時采用個體化的膀胱充盈狀態(tài)，或者按照部門已積累的經(jīng)驗和習慣，定義膀胱充盈的標準規(guī)則，在隨后的后裝治療期間遵循這些規(guī)則，通過隨訪得到的副反應數(shù)據(jù)對膀胱充盈狀態(tài)進行調(diào)整。宮頸癌患者在采用IGRT+ICBT技術(shù)治療前采取相應的措施減小直腸的體積可以減小直腸所受的照射量，從而降低患者的直腸放射性不良反應。

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