癲癇腦磁圖的核格蘭杰因果分析

王瓊 于佳紅 于利沁 張青云

DOI：10.19850/j.cnki.2096-4706.2021.09.020

摘? 要：為正確識(shí)別和定位致癇灶，將顳葉癲癇患者、健康對(duì)照組的腦磁圖信號(hào)按照腦區(qū)進(jìn)行劃分，運(yùn)用核格蘭杰因果算法，分別計(jì)算兩組人群兩兩腦區(qū)之間的核格蘭杰因果的強(qiáng)度和方向，研究不同人群腦區(qū)之間的神經(jīng)信息流動(dòng)變化情況。結(jié)果提示，相對(duì)于健康對(duì)照組而言，顳葉癲癇患者具有更強(qiáng)的網(wǎng)絡(luò)連接，且信息流多從MLT、MRT腦區(qū)流向其他腦區(qū)，這可為致癇灶的定位提供有力輔助依據(jù)，為癲癇的診治提供新的研究思路與途徑。

關(guān)鍵詞：核格蘭杰因果;癲癇;腦磁圖

中圖分類號(hào)：TN911.6;R318 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2096-4706（2021）09-0075-04

Nuclear Granger Causality Analysis of Epileptic Magnetoencephalogram

WANG Qiong，YU Jiahong，YU Liqin，ZHANG Qingyun

（School of Physics and Electronic Engineering，Jiangsu Second Normal University，Nanjing? 211200，China）

Abstract：Aiming to correctly identify and locate the seizure focus，the magnetoencephalography signals of patients with temporallobeepilepsy and healthy control group were divided according to brain regions. The intensity and direction of nuclear Granger causality between two brain regions of the two groups were calculated by using nuclear Granger causality algorithm，and the changes of neural information flow between brain regions of different populatiseizure focus studied. The results indicate that compared with the healthy control group，patients with temporallobeepilepsy have stronger network connection，and the information flow mostly flows from MLT and MRT brain regions to other brain regions，which can provide a strong auxiliary basis for the localization of seizure focus and provide new research ideas and approaches for the diagnosis and treatment of epilepsy.

Keywords：nuclear Granger causality;epilepsy;magnetoencephalogram

0? 引? 言

顳葉癲癇是一種常見的藥物難治性癲癇類型，手術(shù)切除涉及癲癇發(fā)作的腦組織（致癇灶）方法在目前是最有效的治療方法^[1]。因此致癇灶的正確識(shí)別是手術(shù)成功與否的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。隨著神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)的迅速發(fā)展，癲癇灶的定位技術(shù)得到很大提高。腦磁圖（MEG）^[2]是通過超導(dǎo)量子相干儀陣列對(duì)人腦進(jìn)行無創(chuàng)性檢測(cè)，獲得大腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)電流產(chǎn)生的顱外磁場(chǎng)，具有較高的時(shí)空分辨率，且無侵襲性，其在探索精神疾病神經(jīng)機(jī)制領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。研究不同腦區(qū)間的動(dòng)態(tài)關(guān)系對(duì)理解癲癇發(fā)作、傳播機(jī)制，以及致癇灶的定位至關(guān)重要。有效連通性研究為探索不同大腦區(qū)域之間的相互影響以及影響方向提供了可能，常見的方法有協(xié)方差結(jié)構(gòu)方程模型、確定性狀態(tài)空間模型的貝葉斯估計(jì)以及格蘭杰因果等。

格蘭杰因果^[3]作為序列數(shù)據(jù)分析的有力工具，起源于經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域，近年來在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展矚目。二元時(shí)間序列的格蘭杰因果關(guān)系可表述為：用A、B過去值預(yù)測(cè)A的當(dāng)前值時(shí)的預(yù)測(cè)誤差小于用A的過去值預(yù)測(cè)A的當(dāng)前值產(chǎn)生的預(yù)測(cè)誤差，則說明B“格蘭杰影響”A。盡管線性格蘭杰因果取得了很大的成就，但越來越多的研究人員發(fā)現(xiàn)生理信號(hào)主要是非線性和隨機(jī)的^[4]，為了更好的分析信號(hào)的特點(diǎn)，因此需要考慮非線性分析方法。核格蘭杰因果就是利用核方法將格蘭杰因果推廣到非線性情況。

1? 核格蘭杰因果

1.1? 格蘭杰因果的核基礎(chǔ)理論

核技巧是將數(shù)據(jù)嵌入到希爾伯特空間中，并在其中執(zhí)行線性運(yùn)算。利用該特性將線性格蘭杰因果擴(kuò)展到非線性空間，表述為^[5，6]：

2? 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采集與預(yù)處理

2.1實(shí)驗(yàn)對(duì)象基本情況

本研究數(shù)據(jù)來自南京腦科醫(yī)院腦磁圖室，該MEG數(shù)據(jù)是用CTF-275超導(dǎo)量子干涉儀（SQUID）的全頭型腦磁圖設(shè)備采集得到的癲癇患者及健康對(duì)照組在靜息態(tài)時(shí)的MEG信號(hào)。每例MEG原始數(shù)據(jù)信號(hào)包含有275個(gè)通道，采樣頻率為300 Hz，采樣時(shí)間120秒。實(shí)驗(yàn)對(duì)象為10例健康正常人，均無神經(jīng)或精神上的疾病史，以及10例顳葉癲癇患者，數(shù)據(jù)的具體情況如表1所示。

2.2? 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的預(yù)處理

根據(jù)位置將275個(gè)通道劃分成14個(gè)腦區(qū)，即LF、ZF、RF、LC、ZC、RC、LP、ZP、RP、LO、ZO、RO、LT和RT。對(duì)于每個(gè)被試采集到的數(shù)據(jù)，使用帶通濾波器獲得0.2～150 Hz的信號(hào)，移除50 Hz工頻噪聲，之后再降采樣頻率為60 Hz。考慮到被試的前期適應(yīng)、后期疲勞情況，故選取10秒至110秒之間數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)時(shí)長(zhǎng)為100秒）。對(duì)該數(shù)據(jù)再進(jìn)行去除線性趨勢(shì)及均值，使得數(shù)據(jù)更加平穩(wěn)和線性，最后進(jìn)行歸一化，從而完成了數(shù)據(jù)的預(yù)處理。

2.3? 參數(shù)的選擇

2.3.1? 回歸階數(shù)的選擇

格蘭杰因果是建立在回歸理論上的分析方法，因而回歸模型的階數(shù)的選取對(duì)于數(shù)據(jù)分析影響重大。如若選取的階數(shù)過小，則時(shí)間序列的動(dòng)態(tài)特性不能夠被充分表達(dá);反之，選取的階數(shù)過大，則將會(huì)導(dǎo)致過度擬合。在數(shù)據(jù)處理中，人們常采用AIC（Akaike information criteria）或BIC信息準(zhǔn)則（Bayesian information criteria）來選擇回歸模型的階數(shù)。這里選取AIC信息準(zhǔn)則^[7]：

T指時(shí)間序列時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)，m為擬合所用階數(shù)，P為變量的維數(shù)，∑為m階回歸得到的預(yù)測(cè)誤差的協(xié)方差矩陣。當(dāng)回歸階數(shù)m=2時(shí)，健康對(duì)照組與癲癇患者均有相對(duì)較小的AIC值。表2列出了不同m值下的AIC結(jié)果。

2.3.2? 二項(xiàng)式核函數(shù)中P的選擇

二項(xiàng)式核函數(shù)中，參數(shù)P的選擇將影響特征空間的構(gòu)成。分析數(shù)據(jù)時(shí)，得出當(dāng)參數(shù)P的值為2時(shí)，二項(xiàng)式核格蘭杰因果值（KGC）具有較好的體現(xiàn)。圖1給出了在回歸階數(shù)m=2情形下，癲癇患者的MLT腦區(qū)對(duì)MLF腦區(qū)數(shù)據(jù)的KGC強(qiáng)度。當(dāng)P=1時(shí)，KGC值最小，當(dāng)P=2～6，KGC值上升到0.015以上，在P=2時(shí)達(dá)到峰值，因此在后續(xù)分析中選取參數(shù)P的值為2。

3? 結(jié)果分析

3.1? 二項(xiàng)式核格蘭杰因果

預(yù)處理后的數(shù)據(jù)運(yùn)用二項(xiàng)式核函數(shù)方法估計(jì)非線性模型，m、P的值均取2，再分別對(duì)健康對(duì)照組、癲癇患者的14個(gè)腦區(qū)中任意兩兩腦區(qū)計(jì)算核格蘭杰因果關(guān)系值。為了判別腦區(qū)之間是否真的存在因果關(guān)系，采用Bootstrap方法，分別對(duì)健康對(duì)照組、癲癇患者的核格蘭杰因果值進(jìn)行放回抽樣，共重復(fù)抽樣B（B=1 000）次，每次計(jì)算相應(yīng)的因果關(guān)系值，并以3σ（σ為均方差）作為置信區(qū)間。若某置信區(qū)間的下限小于0，則表示該因果關(guān)系不存在，否則認(rèn)為存在因果關(guān)系。再按分組對(duì)得到的KGC值取平均，得到的結(jié)果如圖2所示。

從總體上來看，健康對(duì)照組的KGC值分布在0～0.030之間，癲癇患者的KGC值分布在0～0.045之間。在KGC值大于0.025范圍內(nèi)，癲癇患者的腦區(qū)連接多于健康對(duì)照組。癲癇患者的MLT腦區(qū)對(duì)MLC、MLF、MLP、MRF、MRT、MZC、MZF的格蘭杰因果值，MRT腦區(qū)對(duì)MLT、MRF、MRO、MZC、MZP的格蘭杰因果值較大，具有明顯的趨勢(shì)性。

格蘭杰因果關(guān)系以預(yù)測(cè)機(jī)制為基礎(chǔ)，是一種衡量有向功能連通分析性分析的方法。為了更好地分析健康對(duì)照組、癲癇患者腦區(qū)之間的有向功能連通性，將得到核格蘭杰因果值轉(zhuǎn)化成有向連接網(wǎng)絡(luò)，以各個(gè)腦區(qū)為節(jié)點(diǎn)，連接線的粗細(xì)程度反映了二者之間的格蘭杰因果強(qiáng)度的大小，箭頭表示腦區(qū)之間的格蘭杰因果的方向性，如圖3所示。同時(shí)分別計(jì)算兩組各節(jié)點(diǎn)的出度，如表3所示。對(duì)比兩類人群的有向網(wǎng)絡(luò)以及節(jié)點(diǎn)出度可發(fā)現(xiàn)：健康對(duì)照組的腦區(qū)之間的連通性較低（有向連接數(shù)目為44），而癲癇患者的腦區(qū)之間的連通性較高（有向連接數(shù)目為70）;癲癇患者的MLT、MRT作用于其他腦區(qū)的格蘭杰因果關(guān)系數(shù)目最多（MLT、MRT的出度分別為12、10），且MLT到MLC、MLF、MLP、MRT、MRP、MZP，MRT到MLT、MRF、MRP、MZP的格蘭杰因果關(guān)系的強(qiáng)度尤為大。由此可推測(cè)，癲癇患者的顳區(qū)對(duì)額區(qū)和頂區(qū)的影響較大，對(duì)中央?yún)^(qū)和枕區(qū)也具有一定影響;左右側(cè)顳葉區(qū)域極可能是致癇灶所在的位置。該結(jié)果與患者組的實(shí)際病情相吻合，由此可見，二項(xiàng)式核格蘭杰因果方法可作為一種分析癲癇患者腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的有效手段。

4? 結(jié)? 論

由于生理信號(hào)的非線性和隨機(jī)性，故采用擴(kuò)展到希爾伯特空間中的二項(xiàng)式核格蘭杰因果算法。通過對(duì)癲癇患者、健康對(duì)照組的腦磁圖信號(hào)進(jìn)行分析，獲得兩類人群的各腦區(qū)之間核格蘭杰因果值，為了得到真實(shí)的因果關(guān)系，采用Bootstrap方法過濾了虛假的因果關(guān)系，且通過有向網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)了兩類人群的各腦區(qū)之間的連接強(qiáng)度和方向，并計(jì)算了各節(jié)點(diǎn)的出度。與健康對(duì)照組相比，癲癇患者的腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)之間的連通性較強(qiáng)，信息多從MLT、MRT腦區(qū)流出到其他腦區(qū)，具有明顯的趨勢(shì)性。然而這里只考慮了兩兩腦區(qū)之間的二元格蘭杰因果關(guān)系，忽視了格蘭杰因果中的間接影響，可在后續(xù)研究中，探討多變量格蘭杰因果、偏相關(guān)格蘭杰因果在腦磁圖中的運(yùn)用。

參考文獻(xiàn)：

[1] ERIC V D，ZWEIPHENNING W J E M，JANSEN F E，et al. Brain Network Organization in Focal Epilepsy：A Systematic Review and Meta-Analysis [J/OL].PloS One，2014，9（12）：1-21[2021-03-16].https：//journals.plos.org/plosone/article？id=10.1371/journal.pone.0114606.

[2] HILLEBRAND A，BARNES GR. Beamformer Analysis of MEG Data [J].International Review of Neurobiology，2005（68）：149-171.

[3] GRANGER C. Investigating Causal Relations by Econometric Models and Cross-Spectral Methods [J].Econometrica，1969，37（3）：424-438.

[4] DESHPANDE G，LACONTE S，PELTIER S，et al. Connectivity Analysis of Human Functional MRI Data：From Linear to Nonlinear and Static to Dynamic [C]//International Conference on Medical Imaging & Augmented Reality.Shanghai：Springer-Verlag，2006：17-24.

[5] MARINAZZO D，PELLICORO M，STRAMAGLIA S. Nonlinear parametric model for Granger causality of time series [J/OL].PHYSICAL REVIEW Ecovering statistical，nonlinear，biological，and soft matter physics，2006，73（6）：1-6[2021-03-16].https：//journals.aps.org/pre/abstract/10.1103/PhysRevE.73.066216.

[6] MARINAZZO D，PELLICORO M，STRAMAGLIA S. Kernel-Granger causality and the analysis of dynamical networks [J/OL].Physical Review E，2008，77（5）：1-9.[2021-03-16].https：//journals.aps.org/pre/abstract/10.1103/PhysRevE.77.056215.

[7] 楊淳沨，向文濤，伍家松，等.基于通用赤池信息量準(zhǔn)則改進(jìn)維納-格蘭杰因果索引算法的顱內(nèi)腦電效應(yīng)連通性研究 [J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2018（5）：665-671.

作者簡(jiǎn)介：王瓊（1988—），女，漢族，江蘇宿遷人，講師，碩士，研究方向：生物醫(yī)學(xué)信號(hào)分析與處理。

收稿日期：2021-04-10

基金項(xiàng)目：江蘇第二師范學(xué)院科學(xué)研究項(xiàng)目（JSSNU18ZD01）