新生兒用藥現狀及思考

李 燕,孟 瑤,王小川,宋子楊,王 謙,張 萌,郭志行,張勝男,王瑞麗,王曉玲*

(1 鄭州大學附屬兒童醫院藥學部,鄭州 450018；2 首都醫科大學附屬北京兒童醫院藥學部,北京 100045；3 山西省兒童醫院藥學部,太原 030000)

新生兒是指從出生到28天的嬰兒。根據出生胎齡，新生兒可以分為早產兒(出生胎齡<37周)、足月兒(出生胎齡37～41周)和過期產兒(出生胎齡≥42周)[1]。不同胎齡新生兒的生長發育狀態差異，加劇了日常疾病診療的復雜程度。目前，新生兒用藥尚無確切定義，一般認為是有新生兒藥動學和藥物毒理學研究基礎，并經過成人和兒童臨床應用證實安全有效，可以應用于新生兒的藥物即為新生兒用藥。近些年，我國人口數呈不斷下降趨勢，2020年新出生人口數僅為1003.5萬[2]。如何保障新生兒這一特殊群體的用藥安全和藥物可及，是當前兒科藥學的重要任務之一。

為了解新生兒用藥的現狀，筆者與國內多家兒童專科醫院的臨床藥師聯合，借助文獻調查法對既往新生兒超說明書用藥現狀和藥物不良反應發生情況進行了調查。同時，還對福棠兒童醫學發展研究中心(以下簡稱“福棠中心”)既往的研究項目和項目相關數據庫進行了數據梳理和匯總?，F報道如下。

1 新生兒用藥

1.1 藥品品種

1.1.1基本藥物目錄、醫保目錄

《國家基本藥物目錄》(NEML)和《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(以下簡稱“醫保目錄”)是醫療機構調整藥品目錄的重要依據，《世界衛生組織兒童基本藥物標準清單》(WHOModelListofEssentialMedicinesforChildren，EMLc)是各醫療機構進行用藥調整的重要參考。為了解新生兒用藥收錄情況，筆者對這3個重要的藥品目錄進行了簡單的分析。

現行的EMLc是2021年9月30日發布的第8版目錄[3]，其中，新生兒專用藥部分包含5種藥品，分別是枸櫞酸咖啡因、氯己定、布洛芬、前列腺素和表面活性劑。我國現行的NEML是2018年版目錄[4]，共收錄685個品種。該目錄設置了“兒科用藥”這一節，收錄了咖啡因、牛肺表面活性劑和培門冬酶3種藥物，但沒有特別標注新生兒用藥。一些新生兒特殊用藥，如治療新生兒肺動脈高壓的前列腺素E等并未收錄?，F行的醫保目錄是2020年版目錄[5]，共收錄藥品2800種。雖然現行醫保目錄也納入了一部分EMLc推薦的新生兒用藥，但這些藥物限定的適應癥、劑型等并不適用于新生兒，如咖啡因和氯己定。筆者針對EMLc推薦的幾種新生兒專用藥在EMLc、NEML和醫保目錄的收錄情況進行了簡單對比，見表1。

表1 EMLc中新生兒專用藥與我國NEML和醫保目錄收錄情況對比

1.1.2醫療機構藥品目錄

為了解我國醫院藥品目錄中新生兒用藥的收錄情況，筆者對北京兒童醫院研究項目《兒科用藥處方審核規范的建立》[醫管中心藥械處(2019)053號]收集的數據進行了研究分析。該研究項目調查了我國不同地區的9家兒童醫院的藥品目錄，在刪除重復通用名、劑型等因素后，共納入不同生產企業的3023個品規。經統計，在3023個品規中，適應癥、用法用量中標注有“新生兒”的僅有120個(占比4.0%)。對這120個藥品品規簡化處理后，只得到41個藥品通用名(見表2)。

表2 適應癥或用法用量標注有新生兒內容的藥品

1.2 藥品劑型與規格

我國絕大多數藥品的研發和設計都是面向成人的，新生兒作為年齡最小的群體，在藥品設計中需特殊考慮。

在劑型方面，新生兒適用劑型與成人有較大差異。新生兒有著胃液pH高、皮膚黏膜嬌嫩、身體體液量大、肝腎功能不成熟等與藥物吸收、排泄密切相關的生理特點。這些生理特點決定了新生兒用藥劑型的巨大差異，也要求藥品研發生產時不能將成人適用劑型照搬到新生兒人群中。2020年12月，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《兒童用藥(化學藥品)藥學開發指導原則(試行)》[6]中列舉了不同年齡段兒童適宜劑型的推薦。在所有的24個劑型類別中，新生兒適用性良好的有10個，早產兒適用性良好的有7個。

在規格方面，口服藥品的劑量拆分和靜脈給藥藥品的單支藥物多次使用都是新生兒診療中廣泛存在的現象。福棠中心課題“兒童用藥品種及關鍵技術研發”匯集了全國不同地區的28家醫療機構的住院藥房藥品分劑量研究數據，研究結果顯示共17類藥的284個藥品品種需要拆分劑量使用。在分劑量使用頻率最高的20種藥品中，最常分劑量藥品的最小拆分規格小于原規格的1/20。

藥品分劑量給用藥安全帶來了巨大的挑戰。① 分劑量的均勻度：有研究證明在拆分劑量時，磨粉后分包藥品含量差異較大，且分劑量份數越多，不合格率越大[7]。何葵葵等[8]調查了10名藥師將藥品進行8等分，發現拆分時的準確性達標率僅為60%，且部分實測重量超過了75%～125%的限度。② 安全性：醫院藥房一般提前把藥品分劑量后包好儲存備用，但這種做法會造成藥品的吸濕、氧化和變質。相關研究結果顯示[9]，藥品在掰開后污染菌總數最高可達到未分劑量的440倍。由于新生兒本身各項生理機能發育不成熟，對藥品安全性的要求更高，這也要求藥品研發企業在進行嬰幼兒口服藥品研發時，以小規格制劑研發為宜。

2 藥品說明書標注與新生兒超說明書用藥

受限于人群的特殊性，藥品說明書中對新生兒用藥信息的標注很少，新生兒人群一直以來都是超說明書用藥的“重災區”。

《兒科用藥處方審核規范的建立》對我國2495個品規藥品的說明書進行了全面的梳理，其中適應癥中標注有“新生兒”的有10個品種、45個品規(占比1.80%)，用法用量中標注有“新生兒”的有45個品種、120個品規(占比4.81%)。適應癥和用法用量是臨床用藥最重要的依據，缺乏這2項內容統計可能會直接增大新生兒超說明書用藥的比例。但由于新生兒用藥研究的困難，新生兒超說明書用藥發生率高的現狀，近些年并沒有得到太大的改善。如2012年張伶俐等[10]研究顯示，新生兒重癥監護室的超說明書用藥發生率為52.5%；2021年周怡廷等[11]研究結果顯示，住院新生兒的超說明書用藥發生率高達55.4%。比例不降反增，提示新生兒用藥困境還在繼續。

3 新生兒藥動學數據研究

藥動學數據是解決新生兒、早產兒臨床用藥問題的重要補充，但說明書中對這些數據的標注并不多。2020年度北京兒童醫院兒童用藥研究項目《兒科藥品說明書藥代動力學信息現狀調查與問題分析》(YZQN202006)收集整理了國內8家兒童醫院1719種兒童常用藥品的說明書信息，發現標注有兒童藥動學信息的品種數量為150種(8.72%)，且這些數據大多直接參考國外文獻報道，缺乏國內兒童研究數據。在另一項研究國家“重大新藥創制”科技重大專項《兒童用藥品種及關鍵技術研發》(2018ZX09721003-001-001)所建立的兒童用藥數據庫中，共收錄藥品品種13 448個，其中有兒童藥動學信息的品種僅47個，且大多集中在半衰期、血藥濃度、清除率等。以上2項研究是目前少數的涉及藥品說明書兒童藥動學標注情況的研究，而具體的新生兒藥動學數據還有待兒科醫務工作者積極開展臨床研究來獲取。

4 新生兒用藥指南

在說明書信息缺乏的情況下，臨床指南、專家共識已成為指導新生兒用藥的重要依據。為了解指南和共識的發表情況，筆者對新生兒用藥指南進行了梳理。截至2021年7月9日，據不完全統計，國內外發布了新生兒相關的專業指南、共識以及共識解讀229份，早產兒相關內容44份；剔除不同年份、版本以及重復內容后，合計238份。同時，以“guideline”作為文獻類型檢索Pubmed數據庫，可獲得35 902條文獻數據，而新生兒指南占比僅為0.66%。

為初步了解現有指南關注的研究方向，本研究對相關指南的關注點進行了匯總分析。發現目前指南的關注點呈現總體分散部分集中的特點(見圖1)，主要關注新生兒的呼吸支持、感染性疾病、遺傳代謝病及篩查技術、新生兒復蘇等。

圖1 部分新生兒指南關注專業的分布情況

5 新生兒藥物不良反應監測

因為發育不成熟、適宜藥品少、用藥研究信息缺乏等，導致新生兒藥品不良反應發生率高[12]。國內關于新生兒用藥不良反應監測的文獻報道較少，大部分集中在個別藥物的報道[13-14]，尚缺乏新生兒群體的藥品不良反應發生率和發生特點等關鍵數據[15]。這也提示我們還需要對新生兒藥品不良反應的研究投入更多的精力，以獲得更準確、更全面的數據。

6 小結

總體來說，新生兒用藥問題是全方位的，從適宜的藥品品種到用藥監測各個環節都存在較多的空白，需要重點攻關予以解決。關于新生兒用藥研究，希望未來可以從藥品研發層面出發，藥品研究機構、大中專院校能夠更多地開展新生兒藥動學的相關研究，補充必要的藥動學數據；在藥品生產層面，期望藥品生產企業能夠結合新生兒特定的病種，研發適宜的藥物；在劑量或分裝環節，藥品生產企業能夠生產適宜的劑型和規格，或者藥品分裝設備生產企業在生產時能夠酌情增加適于新生兒的極小規格；在臨床用藥環節，希望廣大兒科藥學專家結合臨床用藥實際，開展循證研究，制定更多的新生兒用藥指南、共識；在給藥環節，希望生產企業能夠參考國外已有的嬰幼兒給藥裝置，引進或開發生產更多更適合新生兒的給藥裝置?？傊律鷥河盟幈Ｕ鲜亲o佑兒童健康、實現中國夢的第一步，需要社會各界的共同努力！