甲氨蝶呤與類風濕關節炎相關性間質性肺病的關系研究

何姣姣，殷松樓，殷寒秋

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關節滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病，目前病因尚未明確，以慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關節外病變為主要臨床表現［1］，屬于自身免疫炎性疾病。類風濕關節炎相關性間質性肺病（rheumatoid arthroidassociated interstitial lung disease，RA-ILD）是RA早期或進展期關節外的一種常見且嚴重的并發癥，目前發病機制不明確，除了RA的自然病程之外，合并感染等其他因素也可能參與其中。在以高分辨率計算機斷層掃描（high resolution computed tomography，HRCT）檢查結果為診斷“金標準”的研究中，RA-ILD患病率為19%～56%［2-3］。RA-ILD是RA患者死亡的第二大原因，會導致6.8%～9.8%的RA患者死亡［4-5］。RA-ILD確診后患者的中位生存期僅有2.6～3.0年［6-7］。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一種葉酸合成拮抗劑，能夠抑制體液免疫和細胞免疫，是目前治療RA的首選藥物，可提高RA患者的存活率［8］。目前RA的治療目標是緩解疾病活動度，避免關節結構損傷，改善關節功能，最大限度地提高患者的生活質量［9］。然而，對于RA-ILD患者的治療目前尚沒有達成共識，MTX和其他療法也沒有被推薦用于RA-ILD患者的治療。

長期以來，MTX一直被懷疑是導致包括間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）在內的肺部疾病的病因［10］，許多風濕科和呼吸科醫生不愿在RA-ILD患者中加入或維持使用MTX。但相關研究發現，除了MTX相關性急性或亞急性過敏性肺炎之外，MTX與RA-ILD之間存在的因果關系尚不明確［11］。最近對RA和非RA人群中ILD發病率的研究使人們對MTX的作用產生了懷疑，一些數據甚至表明MTX可能對RA-ILD具有保護作用以及服用MTX的RA患者較不服用者延遲出現ILD［12-14］。一項Meta分析結果顯示，與其他緩解病情抗風濕藥（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）和生物制劑相比，接受MTX治療的RA患者發生呼吸系統疾病的風險略有增加，但可能比既往研究結果低［15］。因此，MTX與RA-ILD之間的關系仍有待闡述。本研究旨在分析MTX與RA-ILD的關系，以期為RA-ILD患者治療時是否可以選擇MTX提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2010年3月至2020年7月在徐州醫科大學附屬醫院風濕免疫科住院的RA患者228例為研究對象。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）初診、初治和隨訪均在徐州醫科大學附屬醫院；（3）至少在初診及觀察結束時進行了HRCT檢查（兩次HRCT檢查間隔時間≥6個月）；（4）符合1987年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）修訂的RA診斷標準［16］。排除標準：（1）合并經臨床或實驗室檢查確診的其他結締組織病者；（2）合并其他肺部疾病者，如肺部感染、肺結核、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘及肺部腫瘤等；（3）伴有塵肺、吸入有機物或腫瘤放化療引起的ILD者；（4）對本研究所用藥物過敏者；（5）伴有肝炎、肝硬化者；（6）天冬氨酸氨基轉移酶和/或丙氨酸氨基轉移酶超過參考范圍上限值的2倍者；（7）伴有嚴重心臟病或高血壓控制不佳者；（8）妊娠期或哺乳期婦女；（9）臨床資料不全者。根據患者首診時是否為RA-ILD將其分為A組（非RA-ILD患者，n=122）和B組（RAILD患者，n=106）。根據患者是否服用MTX，將A組進一步分為A1亞組（不服用MTX，n=30）和A2亞組（服用MTX，n=92），B組進一步分為B1亞組（不服用MTX，n=68）和B2亞組（服用MTX，n=38）。根據患者隨訪過程中RA-ILD發生情況，將A組患者進一步分為A3亞組（未發生RA-ILD，n=98）和A4亞組〔發生RA-ILD（其中A1亞組8例、A2亞組16例），n=24〕。RA-ILD的診斷參考美國胸科學會（American Thoracic Society，ATS）/歐 洲 呼 吸 學 會（European Respiratory Society，ERS）提出的相關標準［17］。本研究已通過徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會審核批準（XYFY2021-KL142）。

1.2 治療方法 所有患者入院后接受常規治療，包括減輕關節腫痛、控制炎癥、延緩病情進展等。服用MTX的患者所用藥物購自上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，具體用法用量為：7.5～12.5 mg/次（3～5片/次），口服，1次/周，治療時間范圍為6～115個月。

1.3 資料收集 （1）一般資料。收集患者一般資料，包括年齡、性別、吸煙史（吸煙20支/d，煙齡≥1年為有吸煙史）、病程、服用MTX情況、MTX累積服用劑量、MTX服用時間、其他藥物評分。為排除其他藥物對本研究的影響，本研究組按如下方法進行其他藥物評分：①植物藥制劑，如白芍總苷、雷公藤總苷等記為1分；②非甾體抗炎藥，如艾瑞昔布、美洛昔康、雙氧芬酸等記為2分；③皮質類固醇類藥物，如醋酸潑尼松、甲潑尼龍等記為3分；④生物靶向制劑，如阿達木單抗注射液、托法替布等記為4分；⑤DMARDs，如羥氯喹、艾拉莫德、來氟米特等記為5分；⑥環磷酰胺記為6分。（2）A組患者隨訪資料。患者初診初治后通過門診復查的方式進行隨訪，2次隨訪間隔時間≥6個月，隨訪內容為HRCT檢查結果，即RA-ILD發生情況。（3）B組患者治療前后ILD病變程度評分。根據HRCT檢查結果，用Wells分級評估患者ILD病變程度，0級：正常；Ⅰ級：主要為磨玻璃樣混濁；Ⅱ級：混合型（磨玻璃樣渾濁和網格狀、蜂窩狀結構）；Ⅲ級：主要為網格狀結構和/或蜂窩狀結構［18］。為清晰地顯示B組患者服用MTX后的肺部病情變化及方便統計，本研究將ILD病變程度進行量化，0級記為0分、Ⅰ級記為1分、Ⅱ級記為2分、Ⅲ級記為3分。

1.4 統計學方法 應用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；A組患者發生RA-ILD的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；以隨訪時間為橫坐標、累積無RA-ILD發生率為縱坐標，使用Kaplan-Meier法繪制A1亞組和A2亞組患者的生存曲線，生存曲線間的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 A1亞組與A2亞組患者一般資料比較 A2亞組患者MTX累積服用劑量為（348.0±293.1）mg，MTX服用時間為（36.4±29.6）個月。A1亞組與A2亞組患者年齡、性別、有吸煙史者所占比例、病程、其他藥物評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 A1亞組與A2亞組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between A1 subgroup and A2 subgroup

2.2 A1亞組與A2亞組患者生存曲線比較 生存曲線分析結果顯示，A1亞組與A2亞組患者累積無RAILD發生率比較，差異無統計學意義（χ2=2.283，P=0.131），見圖1。

圖1 A1亞組與A2亞組患者的生存曲線Figure 1 Survival curve of patients in subgroup A1 and subgroup A2

2.3 A3亞組與A4亞組患者一般資料比較 A4亞組患者年齡、有吸煙史者所占比例高于A3亞組，差異有統計學意義（P＜0.05）；A3亞組與A4亞組患者性別、病程、服用MTX者所占比例、MTX累積服用劑量、MTX服用時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 A3亞組與A4亞組患者一般資料比較Table 2 Comparison of general data between A3 subgroup and A4 subgroup

2.4 A組患者發生RA-ILD影響因素的多因素Logistic回歸分析 以表2中P＜0.300的指標（年齡、性別、吸煙史、病程、服用MTX情況、MTX累積服用劑量）為自變量，以A組患者是否發生RA-ILD為因變量（賦值：是=1，否=0），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，性別、吸煙史是A組患者發生RA-ILD的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 A組患者發生RA-ILD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of RA-ILD in group A

2.5 B1亞組與B2亞組患者一般資料比較 B2亞組患者MTX累積服用劑量為（219.5±149.8）mg，MTX服用時間為（22.6±15.9）個月。B1亞組與B2亞組患者年齡、性別、有吸煙史者所占比例、病程、其他藥物評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 B1亞組與B2亞組患者一般資料比較Table 4 Comparison of general data between B1 subgroup and B2 subgroup

2.6 B1亞組與B2亞組患者治療前后ILD病變程度評分比較 治療前，B1亞組與B2亞組患者ILD病變程度評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，B2亞組患者ILD病變程度評分低于B1亞組，差異有統計學意義（P＜0.05）。B1亞組患者治療后ILD病變程度評分與本組治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；B2亞組患者治療后ILD病變程度評分低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 B1亞組與B2亞組患者治療前后ILD病變程度評分比較（±s，分）Table 5 Comparison of ILD lesion degree score between B1 subgroup and B2 subgroup before and after treatment

表5 B1亞組與B2亞組患者治療前后ILD病變程度評分比較（±s，分）Table 5 Comparison of ILD lesion degree score between B1 subgroup and B2 subgroup before and after treatment

組別 例數 治療前 治療后 t配對值 P值B1亞組 68 2.10±0.81 2.21±0.97 0.943 0.349 B2亞組 38 1.89±0.83 1.21±1.14 3.485 0.001 t值 1.254 4.748 P值 0.213 0.001

3 討論

RA、ILD和MTX三者之間的關系多年來備受關注和爭議：RA的常見肺部并發癥ILD是繼發于RA疾病過程，還是繼發于一線藥物MTX治療后目前尚不明確。既往研究表明，服用MTX會增加RA患者ILD發病率，導致病情加重甚至死亡［10-11，19］。但近年國外研究表明，服用MTX的RA患者ILD發病率并未增加［12，14，20-21］。MALAVIYA［22］報道顯示，關于MTX導致肺損傷的文獻均描述了一種急性或亞急性肺部疾病，具有肺炎的典型臨床、影像學和組織病理學特征，與RA-ILD沒有相似之處，并且采用肺炎的標準療法治療后病情好轉。關于“MTX導致RA患者并發ILD”的觀點可能與將MTX相關性肺炎混淆為RA-ILD有關［22］，而事實上這是兩種完全不同的肺部疾病，彼此沒有關系。從2015年起，國外風濕病學專家撰寫的評論性文章開始提出這樣的觀點：沒有充足的證據表明MTX導致或惡化RA-ILD［23］。

KIELY等［12］進行的多中心、前瞻性隊列研究收集了2 701例RA患者，結果顯示，接受MTX治療的RA患者發生RA-ILD的風險較低〔OR=0.48，95%CI（0.30，0.79），P=0.004〕，并且發生RA-ILD的時間延遲〔OR=0.41，95%CI（0.23，0.75），P=0.004〕，而發病年齡較大、有吸煙史、男性、類風濕結節是RA患者發生RA-ILD的獨立危險因素。另一項關于923例初診時無RA-ILD患者的研究表明，服用MTX與發生RA-ILD之間沒有關聯［24］。本研究結果顯示，性別、吸煙史是A組患者發生RA-ILD的獨立影響因素，服用MTX與A組患者發生RA-ILD無關〔OR=0.840，95%CI（0.264，2.674），P=0.768〕，且生存曲線分析結果顯示，A1亞組與A2亞組患者累積無RA-ILD發生率比較無統計學差異，這與KIELY等［12］、LI等［24］研究結果相似，但與大多數國內相關研究結果［25-27］不同，原因可能在于臨床醫師將急性MTX相關性肺炎誤診為RA-ILD，而國內相關研究納入患者的治療方案相同，觀察時間較短，病例數較少。既往研究顯示，較高的RA疾病活動度與關節外表現（包括ILD）的風險增加有關［28］。有研究證實，活動性RA與RA-ILD的發生風險增加有關［29］。

ROJAS-SERRANO等［30］研究表明，RA-ILD患者使用MTX與存活率升高有關，在調整了多個混雜因素后結果不變，這表明MTX對RA-ILD患者肺部是有益的而不是有害的。本研究結果顯示，治療前，B1亞組與B2亞組患者ILD病變程度評分比較無統計學差異；治療后，B2亞組患者ILD病變程度評分低于B1亞組；B1亞組患者治療后ILD病變程度評分與本組治療前比較無統計學差異；B2亞組患者治療后ILD病變程度評分低于本組治療前；提示服用MTX的RA-ILD患者ILD病變程度較不服用MTX者改善明顯。MTX對RAILD具有改善作用，可能是由于不同的抗炎機制所致：MTX對肺的直接免疫抑制作用；MTX使RA相關的全身炎癥減少的間接作用［14］。

綜上所述，男性、有吸煙史是RA患者發生RAILD的危險因素，而服用MTX與RA患者發生RA-ILD無關，但MTX可減輕RA-ILD患者ILD病變程度。雖然服用MTX后RA-ILD患者ILD病變程度有所改善，但對于RA-ILD患者來說，哪種藥物是最好的治療方法還有待臨床試驗進一步探索。此外，本研究尚存在一定局限性：（1）本研究是回顧性研究，無法控制患者的治療方案，無法排除其他藥物對本研究結果的影響，無法做到服藥的統一性。（2）本研究患者整體上年齡偏小（平均年齡＜60歲），這可能對研究結果有一定影響。（3）納入的RA患者沒有通過全面的肺功能測試，可能低估了所有患者肺部疾病的發病率。因此，本研究結論仍需要大樣本量、前瞻性、多中心研究進一步驗證。

作者貢獻：何姣姣、殷寒秋進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析；何姣姣、殷松樓、殷寒秋進行數據收集、整理、分析，結果分析與解釋；何姣姣撰寫及修訂論文；殷寒秋負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。