慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療發生耐藥后停藥的臨床分析

李 同

（營口市中西醫結合醫院，遼寧 營口 115009）

慢性乙型肝炎是臨床上比較嚴重的一種傳染性疾病，臨床要采取措施對這種病癥進行重視和治療[1]。目前我國的慢性乙型肝炎患者在治療中，超過八成的患者都通過核苷類似物進行抗病毒治療[2]。經過治療之后病毒存在定量轉陰，但并沒有達到乙型肝炎防治指南當中，可考慮停藥標準，則說明患者發生耐藥。一般指南建議可以聯合抗病毒藥物對患者實施治療[3]。但是如果患者因自身因素而擅自停藥，則會導致患者自身出現嚴重的肝功能損害，其產生的后果十分嚴重。所以本文選擇2018年3月至2021年3月到我院接受核苷類似物抗病毒治療的慢性乙型肝炎出現耐藥而擅自停藥的10例患者的臨床資料進行回顧性分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2018年3月至2021年3月到我院接受治療的10例確診為慢性乙型肝炎患者的臨床資料進行回顧性分析。本文所選擇的10例研究對象當中男性6例，女性4例。患者的年齡分別為28、32、36、40、45、51、56、59、60、64歲，平均年齡（47.10±12.73）歲；患者的病程時間分別為13、14、15、18、20、22、25、30、40、58個月，平均病程（25.50±14.08）個月。經《世界醫學會赫爾辛基宣言》檢驗符合標準，在《知情同意書》上簽字。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①所有患者經診斷均被確診為慢性乙型肝炎，符合《病毒性肝炎防治方案》[4]診斷標準。②患者均適用于核苷類似物抗病毒治療，并已經開展用藥。③所有患者均因為發生耐藥而擅自停藥。④均具有完整的臨床資料，配合度較高。

1.2.2 排除標準 ①其他肝炎患者。②經過核苷類似物治療出現耐藥后未擅自停藥。③慢性乙型肝炎經過其他抗病毒藥物治療。④同期參與其他研究并存在可能對本文研究結果產生影響的行為和體征。

1.3 研究方法 對所有患者的臨床資料進行回顧性分析，統計臨床表現、實驗室檢查結果、內科保守治療、預后等情況。

1.3.1 停藥病例特點 10例的基因型均為C型，因為拉米夫定耐藥而聯合阿德福韋酯進行抗病毒治療之后再次耐藥4例，其中1例拉米夫定6個月內聯合阿德福韋酯7個月后耐藥擅自停藥，1例應用拉米夫定8個月后聯合阿德福韋酯6個月后耐藥擅自停藥，1例拉米夫定10個月內聯合阿德福韋酯5個月后耐藥擅自停藥，1例拉米夫定12個月內聯合阿德福韋酯6個月后耐藥擅自停藥；2例因恩替卡韋耐藥聯合阿德福韋酯后再次耐藥，其中1例為恩替卡韋應用15個月后聯合阿德福韋酯5個月后耐藥而擅自停藥，1例為恩替卡韋應用14個月后聯合阿德福韋酯8個月后發生耐藥而擅自停藥；其余4例患者均為核苷類似物單藥耐藥，主要為恩替卡韋應用25個月耐藥，恩替卡韋應用30個月耐藥，替比夫定應用40個月耐藥，拉米夫定應用58個月耐藥。發生耐藥以后均建議更換抗病毒藥物進行繼續治療，上述所有患者均因個人因素而未能更換非交叉耐藥的抗病毒藥物治療而擅自停藥，后因出現相關的癥狀表現到醫院救治。

1.3.2 臨床表現 10例患者在停藥之后均在3～5個月出現相關的肝功能異常，表現出總膽紅素升高，PTA降低。同時臨床出現不同程度的惡心、乏力、腹脹，有陽性腹水3例。

1.3.3 實驗室指標 經實驗室檢查，患者的白蛋白為（33.12±5.46）g/L，ALT為（567.71±123.41）U/L，AST為（578.82±189.64）U/L，總膽紅素為（247.72±79.69）μmol/L，PTA為（54.72±12.56）%，血氨為（33.72±7.46）μmol/L，乙型肝炎表面抗原為（357.85±56.74）IU/mL，乙型肝炎e抗原為“+”，乙型肝炎e抗體為“-”，甲胎蛋白為（66.89±21.34）ng/mL，已經肝炎病毒定量為（43.76±6.58）106copies/mL。

經基因耐藥測定得出，用藥之前沒有基因耐藥的情況，停藥之后進行耐藥檢測，發現均為單藥或多藥耐藥。進行胃鏡檢查發現均沒有食道和胃底靜脈曲張的表現。

1.4 觀察指標

1.4.1 統計停藥前后患者的患者的相關實驗室指標差異。

1.4.2 統計患者的預后情況。

1.4.3 總結同期接受核苷類似物抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者人數，統計耐藥的發生率，并進行單因素方差分析，總結導致患者出現耐藥的單因素。

1.4.4 所有導致患者出現耐藥的單因素通過Logistic多因素回歸分析，總結接受核苷類似物抗病毒治療的慢性乙型肝炎，患者出現耐藥的獨立危險因素。

1.5 統計學方法 經IBM SPSS 26.0檢驗，計數資料經[n（%）]表示，并由卡方值檢驗，計算χ2值；計量資料經（）表示，并由t檢驗，計算t值；樣本均求P值，并以P＜0.05代表差異有統計學意義。

2 結果

2.1 停藥前后的相關指標差異 停藥以后，患者的丙酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）均出現升高，白蛋白、凝血酶活動度（PTA）均下降，病毒定量升高，差異有統計學意義（P＜0.05），其他實驗室指標無差異（P＞0.05）。見表1。

表1 所有患者停藥前后的相關指標差異統計（）

表1 所有患者停藥前后的相關指標差異統計（）

2.2 預后情況 停藥后，患者的e抗原為陽性，經治療之后，1例死亡，其余患者肝功能均有良好恢復。

2.3 單因素分析 同期收治慢性乙型肝炎接受核苷類似物抗病毒治療的患者135例，耐藥發生率為7.41%，經過單因素方差分析可得：不遵醫囑用藥、病毒基因型耐藥突變、用藥方案不合理、存在間斷性治療、合并藥肝、治療療程較短等是慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療發生耐藥的單因素，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 慢性乙型肝炎接受核苷類似物抗病毒治療耐藥的單因素分析[n（%）]

2.4 多因素回歸分析 經過Logistic多因素回歸分析可得，病毒基因型耐藥突變、不遵醫囑用藥、合并藥肝是慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療發生耐藥的獨立危險因素，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療耐藥的多因素回歸分析

3 討論

從2004年至2008年，將拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定納入到醫保當中開始，大規模的在臨床開展抗病毒治療成為對慢性乙型肝炎進行治療的一個主要方案，而所獲得的成就也十分喜人[5]。從流行病學角度而言，我國關于慢性乙型肝炎在治療上的投入較大，但是在臨床治療中，所有臨床醫師所面臨的問題卻存在差異[6]。在實施個體化抗病毒治療方案的患者人數不斷增多的情況之下，將會對總體的抗病毒治療方案的抉擇產生一定的干擾[7]。

慢性乙型肝炎患者在治療當中所面臨的問題較為復雜，因為慢性乙型肝炎存在復雜性，在藥物選擇上又具有多樣性，病情存在多變性，所以導致通過抗病毒治療，依然可能面臨不能奏效的情況[8]。過核苷類似物進行抗病毒治療是對慢性乙型肝炎患者進行治療的一個主要的方案，但有一些患者經過核苷類似物抗病毒治療會產生耐藥，一些患者會因此而停止用藥，但這對于患者產生的影響是十分嚴重的[9]。本文經過統計得出：①停藥以后，患者的丙酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）均出現升高，白蛋白、凝血酶活動度（PTA）均下降，病毒定量升高。②停藥后，患者的e抗原為陽性，經治療之后，1例死亡，其余患者肝功能均有良好恢復。③同期收治慢性乙型肝炎接受核苷類似物抗病毒治療的患者135例，耐藥發生率為7.41%，經過單因素方差分析可得：不遵醫囑用藥、病毒基因型耐藥突變、用藥方案不合理、存在間斷性治療、合并藥肝、治療療程較短等是慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療發生耐藥的單因素。④經過Logistic多因素回歸分析可得，病毒基因型耐藥突變、不遵醫囑用藥、合并藥肝是慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物抗病毒治療發生耐藥的獨立危險因素。由此可以說明通過核苷類似物進行抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者擅自停藥會對于其自身的肝功能產生影響，不利于病情的康復，甚至可能會加重軀體的損害，所以對此要予以重視[10]。同時也提示我們要在臨床治療的過程中對患者做好相關的宣教工作，重視經核苷類似物抗病毒治療的慢性乙型肝炎出現耐藥的問題，使患者認識到在耐藥發生之后，需要積極的聯合其他的抗病毒藥物進行治療，而盡量避免因為擅自停藥而導致的機體損害。作為臨床醫師也要對此予以重視，采取有效的措施積極進行防治。

綜上所述，慢性乙型肝炎患者接受核苷類似物進行抗病毒治療發生耐藥以后停藥會導致肝功能損害加重，患者會有重度肝炎的表現，加大了死亡的風險，生存的患者也存在病情進展的表現，應予以重視。