重組賴脯胰島素治療糖尿病對IGF-1和IGFBP-1的影響研究

蘇廣珠 穆曉楠 王 濱

（山東第一醫科大學附屬中心醫院，山東 濟南 250013）

糖尿病是一種多種因素長期作用導致的慢性代謝性疾病，國內近期開展的大規模流行病學調查顯示，我國成人糖尿病患病率高達9.7%～11.2%，總人數高達1.2億，高居全球榜首[1]。并發癥發生是糖尿病患者預后不良的重要因素，未加以控制的高血糖狀態可并發高血壓、高脂血癥，導致血管性病變等慢性并發癥的發生，良好的血糖控制可延緩糖尿病慢性并發癥的發生及發展[2]。臨床常用的降糖藥物包括口服降糖藥、胰島素，其中胰島素是公認的最有效的降糖藥物，餐時胰島素聯合基礎胰島素是常用強化治療方案，可較好的模擬人體胰島素分泌模式，調節胰島細胞的功能，有效控制血糖[3]。隨著胰島素制品的研發逐漸深入，胰島素由最初動物胰腺提取發展到如今通過基因重組技術生產胰島素類似物，胰島素類似物可模擬生理狀態下胰島素分泌狀態，使得胰島素吸收速度較為平緩。賴脯胰島素是由Lilly公司研發的胰島素類似物，與普通胰島素相比，皮下注射后能較快的被分解吸收，持續時間較長，有明顯的療效及安全性，但賴脯胰島素價格較高。當前隨著國際藥物專利保護期結束，國內多家藥企都能自主生產胰島素類似物，且價格更為低廉，為糖尿病患者更好、更經濟的治療提供幫助。本研究評價了國產重組賴脯胰島素及賴脯胰島素治療糖尿病的有效性及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年2月至2020年7月本院門診收治的152例2型糖尿病患者作為研究對象。納入標準：符合2018年美國糖尿病學會標準；年齡18～65 歲；體質量指數為18.0～35 kg/m2；糖尿病病程≥6個月，單純口服降糖藥物或聯合胰島素穩定治療3個月以上仍血糖控制不佳（糖化血紅蛋白7.5%～13.0%）；自愿加入本研究，知情并簽署同意書。排除標準：繼發性糖尿病者；胰島素過敏者；入組前6個月存在糖尿病急性并發癥者；存在肝腎功能損害者；合并惡性腫瘤者；合并其他系統嚴重疾病者。

1.2 方法 本研究治療周期為18周，包括2周導入期，4周劑量調整期，12周穩定治療期，在治療期間維持原有降壓、調脂藥物，劑量保持原有藥物種類及劑量不變，保持飲食控制及運動治療。在導入期內患者維持原有治療方案，導入期結束后仍符合入組標準的受試者采用隨機數字表法分為觀察組（78例）及對照組（74例），隨后停用原有降糖方案，觀察組餐前皮下注射國產重組賴脯胰島素（國藥準字S20063004，甘李藥業股份有限公司），對照組餐前注射賴脯胰島素（注冊證號S20100014，法國Lilly公司），睡前注射一次甘精胰島素（國藥準字S20160010，珠海聯邦制藥股份有限公司）。

劑量調整方案：根據入組前的胰島素劑量或標準體質量計算起步劑量，在4周劑量調整期內進行劑量調整，先調整基礎胰島素，根據空腹血糖最低值調整劑量，空腹血糖4.4～6.1 mmol/L不調整，＜4.4 mmol/L減少2 U，6.2～7.8 mmol/L增加2U，7.9～10.0 mmol/L增加4 U，＞10 mmol/L增加6 U，調整至空腹血糖接近目標值后進行餐時胰島素的調整，按照餐前順序每次調一段，根據餐后2 h血糖進行調整，8～10.0 mmol/L不調整，＜8 mmol/L減少2 U，10.1～12.0 mmol/L增加2 U，12.1～14.0 mmol/L增加4 U，＞14 mmol/L增加6 U，直至餐后2 h血糖達標。穩定治療期內維持胰島素劑量進行治療，直至治療周期結束。

1.3 觀察指標 于治療前及治療結束后檢測糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 hours postprandial glucose，2hPG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、胰島素抗體等指標，其中血漿葡萄糖采用氧化酶法進行測定，胰島素抗體采用酶聯免疫吸附法測定，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。

于治療前及治療結束后采用雙抗體夾心法檢測胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和胰島素樣生長因子結合蛋白-1（insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1）水平，試劑盒購自美國ALPCO公司。

安全性指標：觀察兩組治療過程中不良反應，本研究主要涉及低血糖及其他血糖無關不良反應，以末梢血糖≤3.9 mmol/L視為存在低血糖；檢測患者治療前后肝腎功能。

1.3 統計學分析 采用SPSS19.0進行數據處理與統計學分析，計數資料以頻數及率表示，組間比較行χ2檢驗或Fisher精確檢驗，計量資料以（）表示，兩組間比較行獨立樣本t檢驗，以P＜0.05表示差異具統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別組成、年齡、體質量指數、合并癥、糖尿病病程及基礎血糖指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組治療前后血糖指標變化情況 與治療前比較，兩組患者治療后HbA1c、FPG、2hPG等指標顯著降低（P＜0.05），各指標兩組組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血糖指標變化情況（）

表2 兩組治療前后血糖指標變化情況（）

2.3 兩組治療前后血脂指標變化情況 兩組治療前后血脂指標比較差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組及對照組組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血脂指標變化情況（mmol/L，）

表3 兩組治療前后血脂指標變化情況（mmol/L，）

2.4 兩組治療前后胰島素抗體指標比較 與治療前比較，兩組治療后胰島素抗體水平顯著升高（P＜0.05），兩組組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后胰島素抗體指標比較（）

表4 兩組治療前后胰島素抗體指標比較（）

2.5 兩組治療前后血清IGF-1、IGFBP-1等指標比較 與治療錢比較，治療后兩組IGFBP-1水平降低，差異具統計學意義（P＜0.05）；觀察組及對照組組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后血清IGF-1、IGFBP-1等指標比較（μg/L，）

表5 兩組治療前后血清IGF-1、IGFBP-1等指標比較（μg/L，）

2.6 安全性分析 兩組患者肝腎功能均未見明顯改變，觀察組及對照組低血糖、總體不良事件發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組不良事件發生情況分析[n（%）]

3 討論

我國是糖尿病大國，糖尿病治療費用為家庭和社會帶來較大的經濟負擔，當前國內多家藥企均能生產價格低廉的替代藥物，在療效及安全性有保障的情況下，患者可根據自身經濟條件選擇合適的藥物[4]。胰島素是糖尿病階梯化治療的最后一步，是改變生活方式、口服藥物治療后血糖控制不佳患者的最佳選擇。與基礎胰島素比較，賴脯胰島素具有吸收快速、起效快速、消除快速的特點，能較好的控制餐后血糖[5]。當前國內生產的重組賴脯胰島素與進口賴脯胰島素有相似的作用機制，但二者價格差異較大，分析二者的療效及安全性可為臨床選擇藥物提供參考。本研究結果顯示，采用重組賴脯胰島素的患者及賴脯胰島素的患者血糖指標均在治療結束時得到較好的控制，提示兩種藥物聯合甘精胰島素對于糖尿病患者有相似的血糖控制效果，這一結果與Grégory[6]人開展的多中心、隨機臨床對照研究結論類似。高脂血癥是糖尿病患者常見并發癥狀，也是引起糖尿病患者血管病變及不良預后的獨立危險因素。本研究對兩組治療前后血脂水平進行比較，結果均未見明顯差異，提示兩種藥物對于血脂水平可能無明顯改善作用，但本研究藥物治療時間較短，長期用藥對血脂的影響有待后續研究探討。

研究表明，糖尿病患者使用外源性胰島素或類似物可誘導機體產生胰島素抗體，當抗體水平達到一定程度，與胰島素結合能力達到一定水平后可影響胰島素的藥代動力學，造成胰島素抵抗、血糖波動、低血糖等表現[7]。本研究檢測兩組患者胰島素抗體水平比較差異無統計學意義，提示重組賴脯胰島素與賴脯胰島素對患者胰島素抗體的影響相當。IGF-1是一種生長介質，受生長激素調節，其結構功能與胰島素類似，具胰島素樣促代謝效應，IGFBP-1是人體內重要內分泌激素，可通過調節IGF-1的生物利用度來調節IGF-1含量[8-9]。既往有研究表明，機體內IGF-1、IGFBP-1是葡萄糖內環境穩定的物質，其水平與胰島素抵抗密切相關，而甘精胰島素可作用于IGF-1受體，通過生長激素-生長因子軸負反饋調節生長激素的合成，隨著血糖改善，高糖對生長激素的抑制作用解除，血漿生長激素濃度增高，正反饋促使IGF-1的合成[10]。本研究結果顯示，治療后兩組患者IGF-1水平未見明顯差異，但IGFBP-1水平降低，提示賴脯胰島素及重組賴脯胰島素可能有一定擬IGF-1活性，可與機體內IGF受體相結合，負反饋調節IGFBP-1活性。但本研究也應用了甘精胰島素，其對機體內IGF-1及IGFBP-1的活性也有一定影響，但本研究仍證實，賴脯胰島素及重組賴脯胰島素對于機體IGF-1、IGFBP-1的作用效果可能類似。

低血糖是胰島素的常見不良反應，嚴重可引起意識喪失甚至死亡，部分糖尿病患者因低血糖事件抵觸胰島素治療，導致血糖控制不佳，降低胰島素治療后低血糖發生也是臨床關注的重點[11]。本研究結果顯示，兩組患者低血糖發生率均較低，差異無統計學意義，提示兩者均有較好的安全性。二者低血糖發生較少的原因可能為賴脯胰島素及重組胰島素均具有獨特的藥代動力學效應，其末端空間結構氨基酸序列改變減少了β片層間的相互作用及胰島素單體間非極性接觸，使得其具有易于解離的特性，在餐前15 min注射，藥物作用峰值時間與餐后血糖峰值達到同步狀態，不易造成低血糖尤其是嚴重低血糖的發生，降低藥物的風險[12]。除低血糖，本研究其他不良反應主要為水腫、皮疹及上腹部不適，這些癥狀均較為輕微，大部分能自行消退，安全性較高。

綜上所述，國產重組賴脯胰島素及賴脯胰島素控制糖尿病患者血糖效果相當，安全性較高，且重組賴脯胰島素價格低廉，不失為糖尿病控制血糖的理想選擇之一。本研究局限性在于樣本量較少，且研究時間較短，未來仍有待進一步擴大樣本量，延長觀察時間明確兩種藥物的療效及安全性。