基于指南的非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥在心房顫動中的臨床應用

李樹仁，趙文靜

截至2010年，全球心房顫動（atrial fibrillation，AF）患者估測約有3 350萬例；校正年齡后患病率男性為0.60%，女性為0.37%；40歲以上者AF患病終生風險男性和女性分別為26%和23%［1］。AF的患病率及發病率均隨年齡增長逐漸增加，且各年齡段男性均高于女性［2-3］。AF的常見并發癥包括腦卒中、血栓栓塞、心力衰竭、心肌梗死、認知功能下降和腎功能損傷等，其中AF患者缺血性腦卒中及體循環動脈栓塞的發生率分別為1.92%和0.24%，其缺血性腦卒中的發生風險是非AF患者的4～5倍，且將導致近20%的致死率及近60%的致殘率［4］。AF持續發病48 h以上即可發生左心房附壁血栓，而左心耳是最常見的血栓附著部位，另外，即使持續性AF恢復竇性心律后左心房的功能仍需4周以上才能恢復，在此期間仍有形成附壁血栓和引起栓塞的風險。因此，抗凝治療對于AF患者而言尤為重要。在抗凝藥物的選擇上，包括傳統抗凝藥物維生素K拮抗劑（vitamin K antagonists，VKA）如華法林以及非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOACs）如直接凝血酶抑制劑（達比加群酯）和Ⅹa因子抑制劑（阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班）。與華法林相比，NOACs具有起效快、t1/2短、藥物間相互作用少、無需監測藥物抗凝強度、安全性更高等優點［5］。目前，NOACs已被多個國家和地區食品藥品監督管理部門批準應用于非瓣膜性AF的抗凝治療［5-8］。

歐洲心律協會（European Heart Rhythm Association，EHRA）在2013年首次發行了關于NOACs對AF抗凝治療的指南［8］。2021-04-25，EHRA根據最新臨床循證證據進行第3次修訂，最新發布了《2021 EHRA心房顫動患者使用非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥的實用指南》［7］（以下簡稱《2021 EHRA實用指南》），其目的是通過提供更多科學證據來補充和完善歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）及其他國際指南［9-12］，為在臨床實踐中安全有效地使用NOACs提供證據支持，進而促進NOACs的規范化臨床應用。本文歸納了各指南關于NOACs的使用原則和具體使用方法，以期為臨床醫生對NOACs的臨床使用提供指導。

1 NOACs的適應證

NOACs主要用于非瓣膜性AF的抗凝治療。非瓣膜性AF是指沒有人工機械心臟瓣膜或中至重度左房室瓣狹窄（通常由風濕性原因導致）的AF。而其他輕、中度瓣膜病（如退行性主動脈瓣狹窄、左房室瓣狹窄、左房室瓣反流）以及生物瓣膜/瓣膜修復（術后＞3個月）、經導管主動脈瓣植入、肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）也可使用NOACs治療。

有3項研究均納入了退行性瓣膜性心臟病患者，結果顯示，在有瓣膜病和沒有瓣膜病的患者中，NOACs顯示出與華法林相當的有效性和安全性（除ROCKET-AF試驗外）［13-15］。因此，NOACs可用于大多數類型的瓣膜性心臟病合并AF患者。ROVER試驗［16］納入了1 005例AF或心房撲動和生物左房室瓣植入患者，結果顯示，服用利伐沙班患者與服用華法林患者的終點事件（死亡、主要心血管事件、1年后大出血）發生率無統計學差異。NOACs已成為接受生物瓣膜或瓣膜修復術患者的一個有效治療方案，尤其是術后8～12周［7］。對于經導管主動脈瓣置入術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI） 后 有 抗 凝指征（如AF）的患者，小樣本隨機對照試驗［17］支持使用NOACs，目前 ATLANTIS試驗［18］、ENVISAGE-TAVI AF試驗［19］等大型臨床試驗正在探討不同抗栓策略在TAVI后患者中的有效性和安全性。重要的是，AF患者TAVI后可考慮使用口服抗凝藥（包括NOACs）單藥治療，但是在沒有明確抗凝指征的患者中，目前尚不建議使用口服抗凝藥［20］。在HCM患者中，AF同樣與較高的血栓栓塞發生率有關；且越來越多的觀察性研究表明，NOACs在合并HCM的AF患者中使用可能是安全和有效的［21-22］。因此，HCM患者也是NOACs的適應證。

相反，對于植入人工機械心臟瓣膜的AF患者，尤其是機械左房室瓣置換術者不支持使用NOACs治療［9］，除非新的證據推翻了現有的數據，即NOACs在預防血栓栓塞方面不劣于VKA。對于中重度左房室瓣狹窄患者，相關的3期臨床試驗將NOACs排除在外［7］，因此沒有充分的證據支持或不支持NOACs可用于該類患者。目前，中重度左房室瓣狹窄患者仍然使用華法林進行抗凝治療。

另外，妊娠期婦女是使用NOACs的禁忌證，所以在使用NOACs前，必須對育齡期婦女采取可靠的避孕措施。同樣，兒童也不建議使用NOACs，但體質量＞50 kg且發育完全的青少年可以考慮使用NOACs。研究表明，在急性靜脈血栓栓塞癥患兒中，與標準抗凝藥相比，按體質量調整的利伐沙班治療3個月以上是安全、有效的［23］。非瓣膜性AF合并抗磷脂綜合征患者應使用華法林進行抗凝治療，而不是NOACs，有試驗表明，利伐沙班治療者血栓栓塞事件和大出血的發生率高于華法林治療者［24］。

2 NOACs的具體用藥方案

確定口服抗凝藥物的適應證后，在所有符合NOACs適應證的患者中，NOACs優先于VKA。然而，NOACs的具體用藥方案需要結合實際情況而定。

2.1 用藥前評估 在啟動NOACs治療前要進行腎功能、肝功能、出血風險等的評估，以便進行下一步的藥物選擇和確定藥物劑量。其中腎功能的評估通常使用Cockcroft-Gault公式，即肌酐清除率（creatinine clearance rate，CrCI）=〔（140-年齡）×體質量（kg）〕/〔72×血清肌酐（mg/dl）〕，女性則為計算結果×0.8。而腎臟病飲食改良（modification of diet in renal disease，MDRD）和慢性腎臟病流行病學合作研究公式（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKDEPI）等公式可能會高估患者的腎功能，尤其是老年和低體質量患者［25］。對于肝功能的評價，目前尚未有詳細說明，但《2021 EHRA實用指南》中已有肝病患者可以使用NOACs的證據，一項納入152 116例患者的Meta分析表明，直接凝血酶抑制劑達比加群酯和Ⅹa因子抑制劑不會導致肝毒性增加［7］。臨床常使用HAS-BLED評分評估出血風險。然而，出血風險增加并不是不使用抗凝藥物或減少NOACs劑量的原因。對于出血風險高（如HAS-BLED評分≥3分）的患者，應盡早確定并解決可改變的增加出血風險的因素，同時服用藥物后應積極進行臨床隨訪，明確藥物效果及不良反應。

2.2 NOACs的藥物選擇和用藥劑量 臨床常用的4種NOACs（阿哌沙班、達比加群酯、艾多沙班、利伐沙班）的適應證、使用劑量和劑量減少標準均有所不同，因而臨床工作中識別正確的劑量變得更加復雜。在選擇NOACs藥物時，要結合患者具體情況，如年齡、體質量、有無合并癥（冠心病、惡性腫瘤、慢性腎臟病、肝臟疾病等）以及患者是否同時服用其他藥物，需考慮聯合用藥情況和藥物相互作用。為了預防AF患者發生腦卒中，目前常用的NOACs藥物的標準劑量及劑量調整標準見表1。

表1 NOACs的標準劑量及劑量調整標準Table 1 Standard dose and dose adjustment standard of NOACs

2.3 用藥劑量錯誤的處理 實際情況中，患者在服用藥物時由于依從性差等原因會出現服藥錯誤，《2021 EHRA實用指南》詳細給出了用藥劑量出現錯誤時的處理原則。

2.3.1 漏服 漏服的劑量在服藥間隔期的一半時間內均可以補服。例如每日2次的藥物，在預定服藥時間之后的6 h內可按原劑量補服1次；每日1次的藥物，在漏服后的12 h內可按原劑量補服。如果超出上述時間，則忽略本次服藥，按照原來的時間繼續按原方案服藥［7］。

2.3.2 重復服用 對于每日2次的藥物，如果服用雙倍劑量，則跳過下一次服藥（即12 h后）后按照原方案服藥；對于每日1次的藥物，如果服用雙倍劑量，無需跳過下一次服藥，繼續按原時間服藥［7］。

2.3.3 不確定是否服藥 對于每日給藥2次的患者不建議此次給藥，等到下一次給藥時間（即間隔12 h）后繼續按原方案給藥。對于每日給藥1次的患者，需要根據血栓栓塞風險CHA2DS2-VASc評分而定，如CHA2DS2-VASc評分≥3分，則在此次服藥時間點后間隔6～8 h以原劑量服用1次藥物，之后按原方案服藥；如CHA2DS2-VASc評分≤2分，則不論此次是否服藥，均等到下一次服藥時間再服用藥物，避免發生出血事件［7］。

2.4 抗凝藥物的轉換 在實際臨床工作中，抗凝藥物的使用不會一成不變，需要根據患者的病情、依從性、經濟條件等轉換藥物，由于不同藥物的起效時間和t1/2不同，故需要嚴格按照指南要求根據國際標準化比值（international normalized ratio，INR）進行藥物轉換，具體為：（1）VKA轉換NOACs。如果INR≤2.0，立即采用NOACs進行治療；如果2.0＜INR＜2.5，立即或第2天采用NOACs進行治療；如果2.5≤INR＜3.0，1～3 d內復查INR；如果INR≥3.0，則推遲使用NOACs，直至INR降至2.5以下。（2）NOACs轉換VKA。由于華法林的起效時間為3～5 d，從NOACs到VKA的轉換不當會增加腦卒中發生風險［26］，因此NOACs過渡至VKA時需聯合用藥至INR達標（INR為2.0～3.0）后再完全替換為VKA；另外，由于NOACs與VKA聯合使用時會干擾INR，不能正確評價抗凝效果，所以應在服用NOACs前抽血取樣。具體轉換方案為繼續服用NOACs（艾多沙班服用半量）的同時服用VKA，3～5 d后查INR（在服用NOACs前抽血）；若INR＜2.0，繼續服用NOACs（艾多沙班服用半量），1～3 d后復查INR（在服用NOACs前抽血）；若INR＞2.0，停用NOACs后1 d復查INR。（3）普通肝素（unfractionated heparin，UFH） 轉 換 NOACs。 停 用 UFH 2～4 h后 可 服 用NOACs。（4）NOACs轉換UFH。最后一次服用NOACs后12～24 h，服用UFH（若NOACs為2次/d，則停服12 h；若NOACs為1次/d，則停服24 h）；若患者有其他服用UFH的適應證，如發生急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS），也可提前服用UFH。

3 NOACs在AF合并其他心腦血管疾病患者中的應用

3.1 AF患者行擇期經皮冠狀動脈介入治療（PCI）或合并ACS AF患者合并冠心病是臨床中常見的情況，其抗凝治療和抗血小板治療在臨床工作中尤為重要。一段時間的雙抗治療（即阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑）對于預防ACS和/或PCI后支架血栓形成或再發是必要的，但這對于預防腦卒中是不夠的。相反，NOACs對于腦卒中的預防是必不可少的，但其本身又不足以預防ACS或PCI后發生新的冠狀動脈事件。因此，抗血栓藥物組合的選擇是臨床面臨的難題，需要權衡利弊，充分考慮冠狀動脈事件、腦卒中、出血事件的發生風險。

根據術前停用抗凝藥物的原則，擇期PCI患者術前停用NOACs≥24 h，合并ACS的患者入院前停用NOACs，術后要在停止皮下注射UFH后才能重新服用NOACs，之后采用降級的方案進行抗栓治療，在減少冠狀動脈事件的基礎上降低出血風險［7］。《2021 EHRA實用指南》給出了AF患者擇期PCI或合并ACS的抗凝治療方案，見圖1。

圖1 AF患者擇期PCI或合并ACS的抗凝治療方案Figure 1 Anticoagulation therapy after elective PCI or ACS in patients with AF

3.2 AF合并腦血管疾病患者 在接受NOACs治療的AF患者中，缺血性腦卒中的發生率每年為1%～2%，盡管患者的藥物依從性較好，但其也可能發生腦卒中，而NOACs血漿濃度可能與腦卒中的嚴重程度和大血管閉塞有關［27］。

在接受NOACs治療的短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）或缺血性腦卒中患者中，目前沒有RCT證據支持哪種NOACs效果更優，目前的建議主要基于共識意見［28-29］、觀察性研究［30-32］和對前瞻性隊列研究的個體患者數據分析［33］。2020年ESC關于AF的指南中指出，從神經學的角度來看，患者應該盡快服用NOACs［10］。2019年美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協會（American Stroke Association，ASA）指南指出，對于大多數合并急性缺血性腦卒中的AF患者，在神經癥狀出現4～14 d內服用NOACs是合理的［29］。

對于TIA患者，在通過影像學檢查排除腦出血或繼發性出血之后，可以繼續服用NOACs或在第2天開始服用NOACs，但需同時考慮急性缺血性病灶的大小；如果預計梗死面積不會大幅增加輕度腦卒中患者的出血風險，則可以在3 d后開始服用NOACs；中、重度腦卒中患者在重復腦影像學檢查排除繼發性出血后于6～8 d后或12～14 d后開始抗凝治療［7］。

對于AF合并輕中度頸動脈粥樣硬化狹窄患者，無需應用抗血小板藥物，有癥狀的重度頸動脈狹窄并AF患者最好接受頸動脈內膜切除術（carotid endarterectomy，CEA），因為頸動脈支架置入術患者除需采用NOACs外還需要進行抗血小板治療，出血風險更高［34］。

4 NOACs治療下出血的處理

NOACs抗凝效果穩定，與其他藥物和食物的相互作用較小，一般不需要常規進行凝血功能監測。Ⅲ期臨床試驗表明，與華法林相比，NOACs引起的顱內出血及其他危及生命的出血事件發生率更低，而且NOACs治療下出現大出血（特別是顱外出血）患者的預后優于VKA治療下出現大出血的患者［35-38］。隨著NOACs在臨床的廣泛應用，出血事件逐漸增多，應該評估患者可改變的出血風險因素，包括控制欠佳的高血壓、較差的腎功能、過量飲酒、進行抗血小板治療、使用非甾體抗炎藥、使用糖皮質激素等［9］。

在RE-VERSE-AD研究中，依達賽珠單抗已成功用于服用達比加群酯后出現大出血、危及生命的出血或需要緊急手術的患者，依達賽珠單抗在幾分鐘內可完全逆轉達比加群酯的抗凝活性，因此被認為是此類情況下的一線治療藥物［39］。其他拮抗劑的相關研究也成效明顯，在ANNEXA-4研究中，Andexanet alfa（拮抗Ⅹa因子抑制劑）被成功地用于大出血或危及生命的出血的止血，其可以有效拮抗NOACs的抗凝作用［40］。

另外，目前已有動物實驗和對健康志愿者的研究表明，凝血酶原復合物濃縮劑（prothrombin complex concentrate，PCC）和活化的PCC（activated PCC，aPCC）在NOACs治療下有潛在的止血作用［41-43］。幾項針對大出血患者的觀察性研究表明，PCC或aPCC在止血方面似乎是有效的［44-48］。因此，如果需要立即止血，特別是在沒有特定拮抗劑的情況下，可以考慮在有危及生命的出血患者中使用PCC或aPCC。

5 NOACs在特殊人群中的應用

5.1 腎功能不全患者 AF和慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）不僅是常見的并存疾病，而且是相互作用的疾病，AF可加重CKD的病情，反之亦然［49-52］。AF和CKD患者均存在血栓栓塞和嚴重出血的風險。目前可用的4種NOACs均部分經腎臟消除，因此應根據患者腎功能決定是否應用NOACs以及是否減少劑量。多項觀察性研究報告了在終末期腎病（CrCl＜15 ml/min）患者中使用VKA和NOACs的效果和出血方面相互矛盾的結果，沒有明確的數據表明抗凝藥物有利，其有效性和安全性尚不清楚，目前仍在研究中［53-56］。在美國，達比加群酯75 mg、2次/d已被批準用于重度CKD患者（CrCl為15～29 ml/min）［10］。在歐洲，利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班（除外達比加群酯）被批準用于重度CKD患者（CrCl 為15～29 ml/min），并按表1方案減少劑量［7］。

5.2 肝功能不全患者 對于肝功能不全患者，主要根據其出血風險決定是否服用NOACs。活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）較正常人延長＞9 s者不建議使用任何NOACs藥物；延長7～9 s者，可以考慮服用利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班，但需要調整服用劑量，服用過程中監測凝血參數以及血漿藥物濃度，防止出血事件的發生；延長＜7 s者，4種NOACs藥物均可以正常劑量服用［7］。

5.3 圍術期患者 對于需要緊急手術的患者，即刻停止服用NOACs，抽血進行凝血檢測并評估患者凝血狀態，這些指標決定是否應用特異性或非特異性凝血藥物，對隨后幾個小時的進一步治療有重要影響。

對于擇期手術的情況，《2021 EHRA實用指南》按照不同出血風險等級將手術、操作等進行分類：輕微出血風險患者術前無出血跡象時無需停用NOACs；低出血風險患者術前24 h停用NOACs；高出血風險患者術前48 h停用NOACs，當患者伴有不同程度的腎功能減退時需要按照腎功能情況調整末次服藥時間，見表2、3。《2021 EHRA實用指南》指出，服用NOACs的患者圍術期不宜使用低分子肝素或UFH橋接。

表2 不同出血風險等級的手術分類Table 2 Classification of elective surgical interventions according to bleeding risk

對于即時完全止血的手術，可在術后6～8 h重新服用NOACs。對于其他手術，在確保止血完全的情況下，可在術后48～72 h應用NOACs，然而有些手術患者在術后48～72 h內恢復全劑量抗凝藥可能會增加出血風險，這一風險甚至超過了AF相關栓塞的風險。在這種情況下，可以考慮術后6～8 h使用預防劑量的低分子肝素來預防血栓形成，并推遲NOACs的服用（＞48～72 h）［7］。同時，對于不能服用NOACs的患者（如人工通氣、術后惡心嘔吐、腸梗阻等）應考慮使用肝素；對于接受外科手術的AF患者，術后使用減少劑量的NOACs（如用于預防髖關節或膝關節置換后靜脈血栓栓塞癥）的安全性和有效性尚無相關數據證實。目前暫沒有證據表明術后應該減量使用NOACs。

5.4 高齡和極端體質量患者 老年AF患者的腦卒中預防非常重要，因為腦卒中的風險隨著年齡的增長而極大增加［57］。與VKA相比，NOACs降低腦卒中絕對風險的效果更好［58-60］。因此老年AF患者的抗凝治療首選NOACs，同時使用NOACs過程中應定期監測患者腎功能、凝血功能，密切觀察有無出血跡象，雖然老年患者由于活動不利，更易合并CKD以及腦血管疾病，但虛弱、跌倒、意識障礙以及癡呆均不是不使用NOACs的理由。

肥胖（BMI＞30.0 kg/m2）會增加AF的風險和成功消融后AF復發的風險［61-62］。肥胖影響藥物的藥代動力學，包括藥物的分布容積（特別是親脂性藥物）以及藥物清除率［63］。低體質量患者可能會更大程度上暴露于NOACs，因此與正常體質量的患者相比，其出血風險也會增加［64-65］。另外，由于低體質量人群的肌肉量相對較少，因此其腎功能可能被高估，從而影響藥物代謝，增加出血風險。BMI＜40.0 kg/m2和＞17.5 kg/m2的AF患者可以常規劑量NOACs進行抗凝治療［7］。不同BMI患者NOACs使用方案見表4。

表4 不同BMI患者NOACs使用方案Table 4 NOACs use plan for patients with different BMI

5.5 合并惡性腫瘤患者 類似于AF，癌癥在老年患者中較常見。癌癥和癌癥治療藥物可能會誘發AF，而年齡和惡性腫瘤均是血栓形成和出血的獨立危險因素［7］。根據RCT的少數可用數據以及癌癥相關靜脈血栓栓塞癥治療的推斷，NOACs抗凝治療似乎是AF和惡性腫瘤患者的有效選擇［7］。患有惡性腫瘤的AF患者的抗血栓治療需要多學科團隊一起完成［66］。特別是當患者計劃進行化療或放療時，需要考慮血小板計數、腎/肝功能和出血體征來評估是否需要暫時減少NOACs的劑量或停止使用NOACs，所有計劃進行化療或放療的患者應考慮使用質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）或H2-受體阻滯劑進行胃保護。

表3 擇期手術術前末次服用NOACs至手術的時間Table 3 Timing of last NOAC intake before elective surgury

6 AF患者在新型冠狀病毒肺炎疫情期間服用NOACs的注意事項

高危AF患者在新型冠狀病毒暴露和傳播的情況下不可避免地會成為新型冠狀病毒肺炎的高危人群，這可能主要與AF患者本身伴隨的危險因素有關［67-69］。越來越多的證據表明，服用NOACs的患者感染了新型冠狀病毒后，特別是在嚴重感染需要住院的情況下，持續服用NOACs進行抗凝治療有利于避免新型冠狀病毒肺炎并發癥的發生［70］。新型冠狀病毒肺炎疫苗通常于三角肌部位進行肌肉注射，對于服用NOACs的患者，應遵循擇期手術的小風險處理原則：（1）在疫苗注射前早上停服1次NOACs；（2）使用細針頭注射；（3）注射后用力按壓2～5 min，防止出血；（4）對于需要服用NOACs 1次/d的患者，注射疫苗后3 h補服晨起的藥物劑量（尤其是腦卒中高風險患者）；（5）對于需要服用NOACs 2次/d的患者，等到下一次用藥時間按原方案服藥［7］。

7 小結與展望

隨著循證醫學證據的日益豐富，NOACs比VKA的優勢越發增多，其精準應用使臨床獲益更多，自2013年EHRA發布NOACs實用指南［8］以來，NOACs在抗凝治療中的地位逐漸提升，同時也提高了用藥的有效性和安全性。本文結合最新發布的《2021 EHRA實用指南》以及近年來的臨床試驗數據，對NOACs在AF治療中的應用進行解讀及總結，包括其適應證、具體使用方案、特殊人群的使用、合并心腦血管疾病的應用、出血的處理以及新型冠狀病毒肺炎疫情期間的注意事項，給出了一些具體的臨床使用建議，更重視臨床實用性及方便性，為臨床醫生使用NOACs進行抗凝治療提供了便利。但所有藥物的臨床試驗數據來自國外，缺少國內的數據，且缺乏NOACs藥物之間相互比較的臨床研究，無法直接比較各種新型抗凝藥物之間療效的差異性，有待后續研究進一步證實。

作者貢獻：李樹仁進行文章的構思與設計，撰寫與修訂論文，負責文章的質量控制與審校，并對文章整體負責、監督管理；趙文靜進行文獻收集、整理。

本文無利益沖突。