谷氨酰基轉移酶水平對冠心病患者發生心房顫動的影響研究

吳鵬，季建國，趙霞

冠心病和心房顫動在所有心臟病患者中占有很大比例，兩者合并常對患者的病死率及致殘率產生較大的影響［1］。盡管針對心房顫動已經確定大量的心臟及非心臟致病因素，但心房顫動的發生與否仍難以預測［2］。谷氨酰基轉移酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）是一種廣泛存在于細胞表面的酶，可裂解細胞外谷胱甘肽（glutathione，GSH）或其他谷氨酰基化合物。GGT可增加氨基酸（主要是半胱氨酸）的可用性，用于細胞內GSH的合成，并可在維持GSH穩態和抵御氧化應激方面發揮關鍵作用［3］。GGT水平被廣泛用于肝臟結構性疾病的診斷和乙醇攝入評估。在涉及冠心病患者的研究中，GGT水平升高是心血管死亡的預測因子［4］。基礎研究表明，GGT水平升高與心房顫動發生存在相關性［5］，但證據仍然有限，而且未見針對冠心病患者GGT水平與心房顫動發生間相關性的研究。本研究的目的是評估冠心病患者GGT水平與心房顫動的發生是否存在關聯，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年10月至2019年12月江蘇大學附屬武進醫院心內科收住入院的冠心病患者共1 737例，其中男1 214例，女523例。入院時完善常規或動態心電圖、冠狀動脈造影檢查。診斷標準：行冠狀動脈造影示冠狀動脈主干及其主要分支狹窄＞50%診斷為冠心病。排除既往有心房顫動病史、酗酒、肝硬化、惡性腫瘤、拒絕入組隨訪者。

1.2 臨床資料搜集 （1）收集入組患者的基線資料，包括性別、年齡、體質指數（body mass index，BMI）、入院時心率、入院時血壓、吸煙史（一生中連續或累積吸煙6個月或以上）、飲酒史（每日乙醇攝入量＞25 g）、既往病史（高血壓、糖尿病、腦梗死、高脂血癥）。（2）所有患者依據入院時胸痛癥狀、心電圖及心肌酶譜、冠狀動脈造影檢查結果判斷是否為急性心肌梗死。急性心肌梗死診斷標準：急性心肌損傷且存在心肌缺血的臨床證據，心肌缺血證據包括：①心肌缺血癥狀；②新發缺血性心電圖改變；③出現病理性Q波；④新發存活心肌丟失或局部室壁運動異常的影像學證據與缺血性病因；⑤通過血管造影或尸檢確定冠狀動脈血栓。（3）患者入院次日清晨抽取右小臂靜脈血5 ml，經貝克曼庫爾特AU5800全自動生化檢測儀檢測肝臟酶學指標〔丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartic acid aminotransferase，AST）、GGT〕。

1.3 隨訪 對入組患者進行不限期隨訪，每3個月進行電話隨訪或門診復診，隨訪期間患者出現胸悶、心悸等不適則立即行常規心電圖或動態心電圖檢查，以隨訪期間心電圖或動態心電圖追蹤發生心房顫動為終點事件。

1.4 統計學方法 采用Stata 15.0統計學軟件進行數據處理。計量資料符合正態分布時以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計量資料不符合正態分布時以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，采用χ2檢驗及趨勢χ2檢驗。按GGT四分位數將其分為4個亞組，采用多因素Cox比例風險回歸分析探討冠心病患者發生心房顫動發生的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 未發生心房顫動組與發生心房顫動組患者臨床資料比較本研究共入組患者1 737例，中位隨訪時間500 d。隨訪過程中共發生心房顫動183例（10.54%）。未發生心房顫動與發生心房顫動患者性別、BMI、入院時心率、入院時血壓、吸煙史、飲酒史，糖尿病、腦梗死、高脂血癥發生率，ALT、AST水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。發生心房顫動患者年齡、高血壓發生率、急性心肌梗死發生率、GGT水平高于未發生心房顫動患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 未發生心房顫動與發生心房顫動患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between patients without atrial fibrillation and patients with atrial fibrillation

2.2 冠心病患者發生心房顫動影響因素的多因素Cox比例風險回歸分析 以冠心病患者是否發生心房顫動（賦值：否=0，是=1）為因變量，以單因素分析中差異有統計學意義的項目如年齡（連續變量）、高血壓（賦值：無=0，有=1）、急性心肌梗死（賦值：無=0，有=1）、GGT水平（連續變量）為自變量，進行多因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示，年齡、高血壓、急性心肌梗死、GGT水平是冠心病患者發生心房顫動的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 冠心病患者發生心房顫動影響因素的多因素Cox比例風險回歸分析Table 2 Multivariate Cox proportional risk regression analysis of atrial fibrillation in patients with coronary heart disease

2.3 GGT水平對冠心病患者發生心房顫動的影響 根據GGT水平四分位數將其分為4個亞組：Q1（GGT 4～19 U/L）、Q2（GGT 20～27 U/L）、Q3（GGT 28～40 U/L）、Q4（GGT 41～122 U/L），心房顫動發生率分別為7.51%（35/466）、9.39%（42/447）、10.78%（43/399）、14.82%（63/425），差異有統計學意義（χ2趨勢=8.292，P=0.040）。以冠心病患者是否發生心房顫動（賦值：否=0，是=1）為因變量，以GGT水平四分位數（連續變量）為自變量，進行Cox比例風險回歸分析，結果顯示，校正年齡、高血壓、急性心肌梗死后，GGT水平升高是冠心病患者發生心房顫動的危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 GGT水平對冠心病患者發生心房顫動影響的Cox比例風險回歸分析Table 3 Cox proportional risk regression analysis of the effect of GGT level on atrial fibrillation in patients with coronary heart disease

3 討論

本研究發現，年齡、高血壓、急性心肌梗死、GGT水平是冠心病患者發生心房顫動的影響因素。多項研究均證明，高齡、高血壓、急性心肌梗死為心房顫動發生的危險因素［6-7］，但GGT影響心房顫動發生、發展的機制尚不完全明確。大規模的歐洲隊列研究顯示，男性從50歲開始心房顫動患病率明顯增加，而女性在60歲以后心房顫動患病率明顯增加，比男性晚10年；針對60歲以上人群，心房顫動發病率每增加10年幾乎增加1倍。然而，心房顫動的終生風險在男性與女性間是相似的，可能是由于女性更長壽［8］。雖然心房顫動的患病率在不同國家有所不同，但年齡被一致認為與心房顫動患病率有關。2017年GBD研究發表的數據顯示，隨著年齡的增長，全球心房顫動患病率逐漸增加［9］。

社區動脈粥樣硬化風險研究表明，血壓升高是導致心房顫動（增加發生風險的20%～25%）最重要的決定因素［10］，其機制與血流動力學改變和腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活有關。心室后負荷增加，導致左心室肥厚、左心室增大和順應性減退，由此產生的舒張功能障礙導致慢性左心室擴大。此外，高血壓會增加循環血管緊張素Ⅱ水平，而血管緊張素Ⅱ也被證明可以誘導心肌纖維化和肥厚，進而增加心房顫動發生風險［11］。

急性心肌梗死促進心房顫動發展的機制復雜，常由多種因素導致，包括心包炎、心房缺血或梗死、兒茶酚胺分泌增加、機體代謝異常、炎性反應和心房壓力增加等［12］。實驗研究表明，孤立性心房缺血可導致局部心房傳導減慢，促進心房顫動的維持［13］。有報道稱，心房梗死較為常見，在經尸檢證實的心肌梗死病例中，可觀察到17%以上心房梗死，其中20%以上為孤立性心房梗死［14］。孤立性心房梗死臨床診斷困難，但心房顫動可能是其特征性表現［15］。早期研究表明，與未發生心房顫動的患者相比，晚期發生心房顫動的患者常伴有肺毛細血管楔壓升高、右心房壓力升高等［16］。在急性心肌梗死并發心房顫動患者中心力衰竭的體征和癥狀是最一致的發現，暗示急性充盈壓力升高可能起致病作用［17］。在急性心肌梗死情況下，心房顫動發生風險增加與導致心房壓力發生風險增加的相關并發癥（如功能性左房室瓣反流或嚴重舒張功能障礙）相關［18］。

GGT水平升高與增加的氧化應激存在關聯［19］。氧化應激增加了機體對GSH的需求，而細胞內GSH的合成依賴于GGT。也有報道稱，血清GGT水平與水果攝入量或循環中維生素C水平呈負相關［20］。相反，較高的肉類攝入量與GGT水平升高相關，這可能是由于攝入了較多（血紅素）鐵，而鐵在氧化還原反應中起關鍵作用，可導致氧自由基生成［21］。也有報道稱GGT與鐵蛋白（一種參與鐵儲存的蛋白）呈正相關［22］。來自這些研究的證據間接證明，GGT水平升高可能反映了細胞對GSH的需求，保護機體免受高氧化應激和過量氧自由基的損傷。然而，據報道，GGT水平與多不飽和脂肪酸（主要是花生四烯酸）過氧化作用產生的F2-異前列腺素相關——被廣泛認為是氧化應激的體內標志物，進一步支持了GGT水平與機體氧化應激程度之間的聯系［23］。也有證據表明，氧化還原機制在誘導GGT基因表達中發揮重要作用，信號通路如Ras、ERK、p38MAPK和PI3K可能也參與了GGT基因的表達［24］。心房顫動通常發生在有潛在結構性心臟病的患者，如左心室肥厚、冠狀動脈疾病、瓣膜病和充血性心力衰竭。氧化應激升高是這些疾病的共同特征［25］。氧化應激導致心房顫動患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活［26］。血管緊張素Ⅱ可以誘導心房纖維化和肥厚，增加心房顫動發生風險［11］。

據報道，GGT水平升高與系統性炎性標志物密切相關［27］——這是冠心病和心房顫動發生的另一個重要因素。第三次美國國家健康和營養檢查調查顯示，在調整了種族、性別、年齡、吸煙、乙醇攝入量和BMI后，血清GGT水平與C反應蛋白水平呈正相關［27］。一項對5 446名健康受試者的橫斷面研究顯示，GGT水平與超敏C反應蛋白水平存在相關性，這一相關性在調整心血管其他危險因素后仍普遍存在［28］。也有報道稱，GGT、C反應蛋白和代謝綜合征之間存在密切相關性，這與年齡、吸煙、飲酒、尿酸或腎功能無關［29］。炎癥在心房顫動的發生和維持中起著重要的作用［30］。心房顫動患者的心房活檢結果提示炎性細胞浸潤、心肌細胞壞死和心房肌細胞纖維化［31］。

綜上所述，本研究表明年齡、高血壓、急性心肌梗死、GGT水平是冠心病患者發生心房顫動的影響因素。冠心病患者心房顫動發生風險隨GGT水平升高而增加，GGT水平是評估冠心病患者心房顫動發生風險的重要指標。但本研究尚存在一定局限性：本研究未進一步研究入組患者服藥史對GGT水平的影響；本研究中位隨訪時間為500 d，部分入組患者隨訪時間較短。后期可進一步延長隨訪時間，并研究藥物干預后GGT水平對冠心病患者心房顫動發生風險影響的變化；未來可進一步進行動物實驗，從基礎層面進一步明確GGT水平升高對心臟功能結構的影響。

作者貢獻：吳鵬、季建國、趙霞進行文章的構思與設計；吳鵬、季建國進行研究的實施與可行性分析；趙霞進行資料收集、整理；吳鵬撰寫論文，進行統計學處理；季建國進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。