心腦血管疾病患者靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代治療后總膽紅素水平變化及其與預(yù)后的關(guān)系研究

黃金夢(mèng)，劉小軍，苑揚(yáng)，張正德

體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）常用于治療心肺功能衰竭危重癥患者［1-4］。ECMO可分為靜脈-靜脈（veno-venous，VV）模式和靜脈-動(dòng)脈（veno-arterial，VA）模式，其中靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO）主要用于治療呼吸窘迫綜合征患者，而靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO）主要用于治療急性循環(huán)衰竭患者。

由于機(jī)械性損傷和補(bǔ)體激活，ECMO常見并發(fā)癥包括溶血、高膽紅素血癥，而大量溶血可導(dǎo)致腎功能損傷、血栓栓塞，多數(shù)患者需采用連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）［1］。ECMO患者常因管路、運(yùn)轉(zhuǎn)等原因而發(fā)生溶血。有研究表明，溶血可預(yù)測(cè)ECMO患者早期死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［2］。慢性充血性心力衰竭、急性心源性休克均可引發(fā)低血壓和血-腦脊液屏障損傷，造成肝功能減退，進(jìn)而造成休克肝［3］，此類患者常采用VA-ECMO治療。腦出血患者多存在血流動(dòng)力學(xué)異常，而血流動(dòng)力學(xué)紊亂可導(dǎo)致肝臟血流量灌注不足，進(jìn)而導(dǎo)致肝功能減退，故需啟動(dòng)VA-ECMO進(jìn)行治療?？偰懠t素是臨床評(píng)估人體肝功能的常用生物標(biāo)志物，主要來源于血紅蛋白的降解，VAECMO患者常因溶血、肝功能減退而發(fā)生高總膽紅素血癥。而膽紅素水平過高可致使細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷、血小板計(jì)數(shù)減少和呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，這是院內(nèi)死亡的高危因素［4-6］。目前臨床關(guān)于總膽紅素水平與VA-ECMO聯(lián)合CRRT患者預(yù)后關(guān)系的研究較少。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，總膽紅素水平過高會(huì)損傷呼吸、血液、神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致患者住院期間死亡率升高［4-6］，VA-ECMO患者因溶血和肝功能減退而導(dǎo)致膽紅素水平進(jìn)一步增高，而CRRT有維持血流動(dòng)力學(xué)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等作用，包括清除膽紅素?；诖?，本研究旨在探討心腦血管疾病患者VA-ECMO聯(lián)合CRRT后總膽紅素水平變化及其與預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行股靜脈引流、股動(dòng)脈回流的VA-ECMO聯(lián)合CRRT者；（2）入院時(shí)總膽紅素水平＞34.2 μmol/L；（3）血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；（4）使用大量正性肌力藥物（如腎上腺素＞2 μg?kg-1?min-1，多巴胺或多巴酚丁胺＞ 20 μg?kg-1?min-1）后效果不佳的冠心病、心臟瓣膜病、心力衰竭等心血管疾病及腦出血等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，心臟指數(shù)＜2 L?（m2）-1?min-1持續(xù)3 h，平均動(dòng)脈壓＜60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）持續(xù) 3 h 以上，尿量＜ 0.5 ml?kg-1?h-1持續(xù)5 h以上［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）使用VV-ECMO者；（2）年齡＜18歲者；（3）VA-ECMO聯(lián)合CRRT時(shí)間＜11 d者；（4）既往有病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等病史者；（5）合并腎功能不全、胃腸功能障礙者；（6）既往有腎切除術(shù)史者；（7）臨床資料不完整者。

1.2 一般資料 回顧性選取2018—2020年鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室收治的行VA-ECMO聯(lián)合CRRT的心腦血管疾病患者446例，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入50例心腦血管疾病患者，病例篩選流程見圖1。根據(jù)患者出院后預(yù)后將其分為存活組24例和死亡組26例。

圖1 病例篩選流程Figure 1 Case screening process

1.3 治療方法 VA-ECMO上機(jī)常采用Seldinger經(jīng)皮穿刺技術(shù)，用擴(kuò)張管對(duì)穿刺皮膚及皮下通道進(jìn)行逐級(jí)擴(kuò)張，在超聲引導(dǎo)下行股靜脈、股動(dòng)脈穿刺，然后將預(yù)先采用0.9%氯化鈉溶液沖洗好的ECMO系統(tǒng)與引血管路、回血管路連接起來，最后啟動(dòng)ECMO系統(tǒng)，并逐漸提高轉(zhuǎn)速。給予肝素維持活化凝血時(shí)間（activated clotting time，ACT）為140～180 s，維持血小板計(jì)數(shù)＞50 000/mm3。輸注濃縮紅細(xì)胞以使患者血細(xì)胞比容保持在30%～35%。而后根據(jù)患者的血流動(dòng)力學(xué)和血?dú)夥治鼋Y(jié)果，維持其ECMO血流灌注全身。CRRT則是將進(jìn)入ECMO氧合器后的血液引流出來，經(jīng)透析濾過后再引入ECMO管路中，以維持患者血流動(dòng)力學(xué)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。此外，每天復(fù)查肝腎功能。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、入院時(shí)急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Scoring SystemⅡ，APACHEⅡ）評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間、護(hù)肝藥物使用時(shí)間、疾病類型（心力衰竭、冠心病、心臟瓣膜病、腦出血）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、去甲腎上腺素用量、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白及啟動(dòng)CRRT后不同時(shí)間總膽紅素水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析探討心腦血管疾病患者VA-ECMO聯(lián)合CRRT后預(yù)后的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者觀察指標(biāo)比較 死亡組患者入院時(shí)APACHEⅡ評(píng)分高于存活組，血小板計(jì)數(shù)低于存活組，啟動(dòng)CRRT后第5、6、7、9、11天總膽紅素水平高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、年齡、BMI、機(jī)械通氣時(shí)間、護(hù)肝藥物使用時(shí)間、疾病類型、CRP、去甲腎上腺素用量、血紅蛋白、白蛋白及啟動(dòng)CRRT后第1、2、3、4天總膽紅素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者觀察指標(biāo)比較Table 1 Comparison of observation indexes between the two groups

2.2 多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析 將入院時(shí)APACHEⅡ評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)及啟動(dòng)CRRT后第5、6、7、9、11天總膽紅素水平作為自變量（變量賦值均為實(shí)測(cè)值），預(yù)后（賦值：存活=1，死亡=0）作為因變量，進(jìn)行多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，血小板計(jì)數(shù)及啟動(dòng)CRRT后第5、9、11天總膽紅素水平是心腦血管疾病患者VA-ECMO聯(lián)合CRRT后預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 心腦血管疾病患者VA-ECMO聯(lián)合CRRT后預(yù)后影響因素的多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 2 Multivariate Cox proportional risk regression analysis of influencing prognosis factors in patients with cardiac-cerebrovascular disease after VA-ECMO combined with CRRT

3 討論

國外研究表明，當(dāng)總膽紅素水平較低時(shí)，其抗氧化作用對(duì)機(jī)體是一種保護(hù)，可清除氧自由基；但當(dāng)總膽紅素水平較高時(shí)，其屬于細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致顱腦損傷［8-10］。另有研究表明，高總膽紅素水平可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷，尤其是嬰幼兒，其是嬰幼兒院內(nèi)死亡的常見危險(xiǎn)因素［11］。心腦血管疾病患者可因低血壓、血-腦脊液屏障受損等血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定而發(fā)生肝臟灌注不足，繼而引發(fā)肝功能減退，同時(shí)由于ECMO管路、氧合器等因素發(fā)生大量溶血［2］，進(jìn)而發(fā)生高膽紅素血癥。基于此，本研究探討了行VA-ECMO聯(lián)合CRRT的心腦血管疾病患者總膽紅素水平動(dòng)態(tài)變化及其與預(yù)后的關(guān)系。

一項(xiàng)關(guān)于心臟瓣膜置換術(shù)后患者出現(xiàn)高膽紅素血癥的研究表明，啟動(dòng)CRRT后第5天患者總膽紅素水平只升不降，提示其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加［12］。本研究動(dòng)態(tài)觀察了行VA-ECMO治療的心腦血管疾病患者啟動(dòng)CRRT后11 d總膽紅素水平變化情況，較既往研究觀察的ECMO上機(jī)6 d膽紅素動(dòng)態(tài)變化時(shí)間長［3］，更易觀察總膽紅素水平變化趨勢(shì)，以為臨床治療提供更多參考。

本研究結(jié)果顯示，死亡組患者血小板計(jì)數(shù)低于存活組，且血小板計(jì)數(shù)是心腦血管疾病患者VA-ECMO聯(lián)合CRRT后預(yù)后的獨(dú)立影響因素，與既往研究結(jié)果一致［2］。但本研究納入樣本量較少，且僅評(píng)估了血小板計(jì)數(shù)與心腦血管疾病患者VA-ECMO聯(lián)合CRRT后短期預(yù)后的關(guān)系，仍需大量的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證其與患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。

APACHEⅡ評(píng)分常用于評(píng)估重癥患者病情嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，死亡組患者入院時(shí)APACHEⅡ評(píng)分高于存活組，但該指標(biāo)不是心腦血管疾病患者VAECMO聯(lián)合CRRT后預(yù)后的影響因素，與國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果一致［13］。

ECMO多因血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定而導(dǎo)致患者肝功能減退［4］，進(jìn)而增加晚期心力衰竭患者死亡率［14］。VAECMO患者多因溶血、心功能異常等引發(fā)心源性缺氧性肝炎和心源性充血性肝病，進(jìn)而導(dǎo)致總膽紅素水平升高，而心源性充血性肝病是一種自限性疾病，隨著心功能的改善，低灌注的恢復(fù)，肝功能可明顯改善［3-4］。既往研究表明，高膽紅素血癥與心力衰竭患者預(yù)后有關(guān)［15-16］，故總膽紅素水平下降是肝功能改善的征象，也是血流動(dòng)力學(xué)趨于穩(wěn)定的標(biāo)志。本研究結(jié)果顯示，死亡組患者啟動(dòng)CRRT后第5、6、7、9、11天總膽紅素水平高于存活組，分析原因?yàn)椋捍婊罱M患者因ECMO治療初期溶血和心源性肝功能障礙而導(dǎo)致總膽紅素水平升高，而其心、肝功能在啟動(dòng)CRRT后逐漸恢復(fù)，進(jìn)而致使總膽紅素水平逐漸降低，而死亡組患者可能因心、肝功能未得到有效恢復(fù)，其總膽紅素水平持續(xù)升高。本研究結(jié)果還顯示，啟動(dòng)CRRT后第5、9、11天總膽紅素水平是心腦血管疾病患者VA-ECMO聯(lián)合CRRT后預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

綜上所述，心腦血管疾病患者的總膽紅素水平在VA-ECMO的基礎(chǔ)上啟動(dòng)CRRT后先逐漸增高再降低，且啟動(dòng)CRRT后第5、9、11天總膽紅素水平是心腦血管疾病患者VA-ECMO聯(lián)合CRRT后預(yù)后的獨(dú)立影響因素。由于本研究是回顧性研究，納入樣本量小，且能否通過干預(yù)來控制治療后5 d總膽紅素水平來提高患者存活率仍需要大量的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：黃金夢(mèng)進(jìn)行文章的構(gòu)思和設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集及整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，撰寫論文；劉小軍進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；黃金夢(mèng)、劉小軍、苑揚(yáng)、張正德負(fù)責(zé)結(jié)果分析與解釋。

本文無利益沖突。