2型糖尿病患者胰島素抵抗與肺功能的相關(guān)性研究

何云云，陳哲，方向陽，常晶，逯勇，王曉娟

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是由多種病因?qū)е碌囊葝u素分泌不足或胰島素抵抗，從而引起血糖持續(xù)升高的慢性代謝性疾病。在高血糖的長期刺激下，機(jī)體的腎臟、視網(wǎng)膜、心血管等大血管及微血管均會(huì)發(fā)生病變。肺臟尚不是糖尿病的主要靶器官，但肺臟含有豐富的肺泡毛細(xì)血管網(wǎng)及結(jié)締組織，且近年越來越多的學(xué)者開始關(guān)注糖尿病肺損傷［1］。既往研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病甚至糖尿病前期患者就已出現(xiàn)肺功能下降，而肺功能損傷又會(huì)加劇糖尿病病情進(jìn)展［2-3］。研究表明，肺功能損傷程度與眼底病變、尿微量白蛋白等糖尿病靶器官損傷密切相關(guān)［4-5］。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）作為T2DM的重要發(fā)病機(jī)制，與肺功能的關(guān)系尚未明確。本研究旨在分析T2DM患者IR與肺功能的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年8—12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院綜合科及內(nèi)分泌科住院的260例T2DM患者，均符合1999年WHO制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)有無IR將所有患者分為IR組（n=105）與無IR組（n=155）。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有職業(yè)性粉塵接觸史者；合并急/慢性肺疾病、心功能不全、急性冠脈綜合征、急性腦血管疾病、胸廓畸形、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝功能不全及其他原因引起的慢性腎功能不全者；伴有急性糖尿病酮癥酸中毒者。本研究已通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2017-科-136），所有患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料 收集所有患者的一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、糖尿病病程、吸煙指數(shù)、吸煙情況，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI），BMI=體質(zhì)量/身高2；吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)；吸煙情況分為從不吸煙、戒煙（戒煙時(shí)間≥1年）及吸煙（正在吸煙及戒煙時(shí)間＜1年）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 收集所有患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）及超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）。根據(jù)胰島素穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model-insulin resistance，HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，以HOMA-IR＞2.69定義為IR。

1.2.3 肺功能指標(biāo) 嚴(yán)格按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺功能專業(yè)組制定的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)肺功能指標(biāo)，包括用力肺活量占預(yù)計(jì)值的百分比（percentage of forced vital capacity in predicted value，F(xiàn)VC%pred）、 第 1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（percentage of forced expiratory volume in the first second in predicted value，F(xiàn)EV1%pred）、用力肺活量與第1秒用力呼氣容積比值（ratio of forced vital capacity to forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1/FVC）、肺總量占預(yù)計(jì)值的百分比（percentage of total lung capacity in predicted value，TLC%pred）、肺一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值的百分比（percentage of diffusion capacity for carbon monoxide of lung in predicted value，DLCO%pred）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman秩相關(guān)分析及多元線性回歸分析探討T2DM患者HOMA-IR的相關(guān)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 兩組患者性別、糖尿病病程、吸煙指數(shù)、吸煙情況及LDL比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；IR組患者年齡小于無IR組，BMI大于無IR組，HbA1c、FPG、TG及hs-CRP高于無IR組，HDL低于無IR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general information and laboratory examination indicators between the two groups

2.2 肺功能指標(biāo) IR組患者FVC%pred、FEV1%pred、TLC%pred低于無IR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者FEV1/FVC、DLCO%pred比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者肺功能指標(biāo)比較（±s，%）Table 2 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups

表2 兩組患者肺功能指標(biāo)比較（±s，%）Table 2 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups

注：FVC%pred=用力肺活量占預(yù)計(jì)值的百分比，F(xiàn)EV1%pred=第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比，F(xiàn)EV1/FVC=第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值，TLC%pred=肺總量占預(yù)計(jì)值的百分比，DLCO%pred=肺一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值的百分比

images/BZ_89_189_1458_1189_1519.png無 IR 組 105 106.38±15.18 101.31±16.06 78.21±5.98 95.96±10.42 93.32±14.21 IR 組 155 100.93±13.74 96.94±13.91 78.90±5.21 91.71±10.42 90.21±12.68 t值 3.011 2.332 -0.984 3.192 1.852 P值 0.003 0.020 0.326 0.002 0.065

2.3 Spearman秩相關(guān)分析 T2DM患者HOMA-IR為3.18（3.28）。Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，T2DM患者HOMA-IR與BMI（rs=0.268，P＜0.001）、HbA1c（rs=0.334，P＜0.001）、FPG（rs=0.500，P＜0.001）、TG（rs=0.269，P ＜ 0.001）、hs-CRP（rs=0.240，P=0.002）呈正相關(guān)，與HDL（rs=-0.250，P＜0.001）、FVC%pred（rs=-0.223，P ＜ 0.001）、FEV1%pred（rs=-0.177，P=0.004）、TLC%pred（rs=-0.230，P＜0.001）、DLCO%pred（rs=-0.150，P=0.015）呈負(fù)相關(guān)。T2DM患者HOMA-IR與年齡（rs=-0.121，P=0.051）、FEV1/FVC（rs=0.073，P =0.239）無直線相關(guān)關(guān)系。

2.4 多元線性回歸分析 分別以FVC%pred、FEV1%pred、TLC%pred、DLCO%pred為因變量，以可能影響肺功能的因素〔性別（賦值：男=0，女=1）、年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、BMI（賦值：實(shí)測(cè)值）、吸煙指數(shù)（賦值：實(shí)測(cè)值）及HOMA-IR（賦值：實(shí)測(cè)值）〕為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，T2DM患者HOMA-IR分別與FVC%pred、FEV1%pred、TLC%pred、DLCO%pred獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05），見表3～6。

表3 T2DM患者FVC%pred相關(guān)因素的多元線性回歸分析Table 3 Multiple linear regression analysis on related factors of FVC%pred in patients with T2DM

表4 T2DM患者FEV1%pred相關(guān)因素的多元線性回歸分析Table 4 Multiple linear regression analysis on related factors of FEV1%pred in patients with T2DM

表5 T2DM患者TLC%pred相關(guān)因素的多元線性回歸分析Table 5 Multiple linear regression analysis on related factors of TLC%pred in patients with T2DM

表6 T2DM患者DLCO%pred相關(guān)因素的多元線性回歸分析Table 6 Multiple linear regression analysis on related factors of DLCO%pred in patients with T2DM

3 討論

T2DM可導(dǎo)致腎臟、視網(wǎng)膜、心腦血管及神經(jīng)等全身多個(gè)系統(tǒng)損傷，其中糖尿病肺功能損傷易被人們所忽視。近年越來越多的研究表明，T2DM患者存在的肺功能損傷主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙［6-7］。有前瞻性研究證實(shí)，基線FVC%pred、FEV1%pred降低與新發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)升高獨(dú)立相關(guān)［8-10］。肺功能與糖尿病相互影響，且機(jī)制復(fù)雜。研究表明，肺功能損傷可能與IR、全身性炎癥反應(yīng)、非酶糖基化反應(yīng)、微血管病變等多種因素相關(guān)［11］。既往有調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，IR與糖尿病患者肺功能損傷相關(guān)［12］，但目前IR與肺功能的關(guān)系尚未完全闡明。

本研究結(jié)果顯示，IR組患者FVC%pred、FEV1%pred、TLC%pred低于無IR組，提示伴有IR的T2DM患者肺功能損傷主要表現(xiàn)為限制性通氣功能及彌散功能下降。IR引起肺限制性通氣功能下降的原因較為復(fù)雜：（1）目前研究發(fā)現(xiàn)，IR可造成肌肉蛋白合成及分解失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致骨骼肌線粒體受損及肌力下降［13-14］。肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞存在胰島素受體［15］，而胰島素受體可調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。當(dāng)機(jī)體發(fā)生IR時(shí)，肺部表面活性物質(zhì)受損，進(jìn)而導(dǎo)致氣道阻力增加。（2）此外，IR還可以通過上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子表達(dá)而引起支氣管和肺血管周圍纖維化［16］。（3）再者，IR還與全身慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)［17］，慢性炎癥的持續(xù)存在可導(dǎo)致肺臟慢性纖維化、肺順應(yīng)性降低，最終引起肺限制性通氣障礙［18］。本研究結(jié)果顯示，IR組患者h(yuǎn)s-CRP高于無IR組，提示伴有IR的T2DM患者存在全身慢性炎癥。彌散功能下降是T2DM患者肺功能損傷的另外一種表現(xiàn)。崔靜等［19］研究也證實(shí)，DLCO與T2DM患者HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)。

LEE等［20］對(duì) 2011—2013年 1 922名 19～40歲的韓國成年人進(jìn)行橫斷面調(diào)查，結(jié)果顯示，HOMA-IR與FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，T2DM患者HOMA-IR分別與FVC%pred、FEV1%pred、TLC%pred、DLCO%pred獨(dú)立相關(guān)，提示HOMA-IR越高則T2DM患者限制性通氣功能及彌散功能下降越明顯。

綜上所述，伴有IR的T2DM患者肺功能損傷主要表現(xiàn)為限制性通氣功能及彌散功能下降，且HOMA-IR越高則T2DM患者限制性通氣功能及彌散功能下降越明顯。但本研究為回顧性研究，存在一定選擇偏倚，且不能明確T2DM患者IR與肺功能損傷之間的因果關(guān)系；此外，本研究為單中心研究且樣本量較小，所得結(jié)論仍有待擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多個(gè)中心進(jìn)一步研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：何云云、王曉娟負(fù)責(zé)文章的設(shè)計(jì)與構(gòu)思；何云云負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的整理、分析及撰寫論文；陳哲、方向陽、常晶、逯勇負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集；王曉娟負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。