大黃治療危重癥胃腸功能受損患者的療效觀察*

王 琳 王 麗 吳建鵬 余旭超 黃 勛

（1.陜西省西安市中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710021；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710061）

胃腸道是機(jī)體嚴(yán)重感染、外傷、組織缺血缺氧等急危重情況時(shí)受影響最早和最嚴(yán)重的器官之一。危重狀態(tài)時(shí)，機(jī)體全身炎癥反應(yīng)、毛細(xì)血管滲漏、血管舒縮功能障礙，都會(huì)累及胃腸臟器，導(dǎo)致胃腸功能受損。另一方面，胃腸功能受損后，直接影響機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，胃腸道大量細(xì)菌移位，從而誘發(fā)膿毒癥并進(jìn)一步引起多器官功能衰竭（MODS）［1］。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)醫(yī)學(xué)研究均證實(shí)，危重患者一旦發(fā)生胃腸功能障礙，則預(yù)示病情加重，直接影響患者預(yù)后［2］。盡快改善患者胃腸功能，保證腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)正常進(jìn)行，阻止病情進(jìn)展，對(duì)危重癥患者的預(yù)后起到關(guān)鍵作用［3］。目前針對(duì)胃腸功能受損，西醫(yī)治療主要為治療原發(fā)病、消除不良誘因、盡早開啟腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等，僅僅采取對(duì)癥支持療法，效果多不理想。已有研究顯示，大黃是一種可以保護(hù)胃腸功能、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)的傳統(tǒng)中草藥［4］。本研究采用中西醫(yī)結(jié)合治療危重癥患者胃腸道功能障礙，療效顯著。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性胃腸損傷（AGI）診斷及分級(jí)參照2012年歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)（ESICM）制定的標(biāo)準(zhǔn)［5］；中醫(yī)診斷符合“熱病”，辨證為熱毒血瘀；參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》辨證標(biāo)準(zhǔn)［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性胃腸損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)AGⅠ分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)的患者，患者入ICU 24 h內(nèi)急性生理與慢性健康量表（APACHEⅡ）評(píng)分≥10分，≤20分；中醫(yī)證型屬于熱毒血瘀證。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有消化道炎癥、出血、腫瘤等消化道基礎(chǔ)疾病者；胃腸道術(shù)后、腸梗阻等疾病需要禁飲食者；超過標(biāo)準(zhǔn)值2倍的嚴(yán)重肝腎功能不全者；嚴(yán)重過敏體質(zhì)，可能對(duì)中藥制劑成分過敏者。終止標(biāo)準(zhǔn)：患者死亡；病情變化不適合繼續(xù)使用大黃治療。入組前，均取得本院倫理委員會(huì)及患者本人（或者授權(quán)委托人）知情同意，治療方案經(jīng)專家組討論通過。

1.2 臨床資料 選取2019年1月至2021年1月西安市中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）收治的危重癥胃腸功能受損患者90例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與治療組各45例。對(duì)照組男性20例，女性25例；年齡18～80歲，平均（63.74±10.71）歲；原發(fā)病為膿毒癥15例（急性胰腺炎7例，泌尿系感染8例），急性腦卒中14例（腦梗死8例，腦出血6例），重癥肺炎12例，外傷4例（車禍致顱腦損傷2例，胸腹重物壓傷1例，創(chuàng)傷性濕肺機(jī)械通氣1例）。治療組男性24例，女性21例；年齡18～80歲，平均（60.27±11.85）歲；原發(fā)病為急性腦卒中16例（腦梗死10例，腦出血6例），重癥肺炎14例，膿毒癥12例（急性胰腺炎5例，泌尿系感染7例），外傷3例（車禍致顱腦損傷2例，高處墜落全身多發(fā)傷1例）。兩組患者年齡、性別，治療前APACHEⅡ評(píng)分、胃腸功能評(píng)分、AGI分級(jí)、血清腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（IFABP）、瓜氨酸水平進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者根據(jù)2012年歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)急性胃腸損傷共識(shí)，AGI不同分級(jí)及臨床表現(xiàn)給出了具體處理意見［5］：口服益生菌、質(zhì)子泵抑制劑、胃腸道促動(dòng)力藥等藥物，積極治療原發(fā)病，消除誘發(fā)因素，支持療法，盡早開啟腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)［7］：所有入組患者均置入鼻飼管，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳（TPF）（瑞先，費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040188，500 mL/瓶）；糖尿病患者予同廠家生產(chǎn)的糖尿病專用型腸內(nèi)制劑（TPF-D）（瑞代，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140078，500 mL/瓶）。治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加生大黃粉（由西安市中醫(yī)院中藥房提供），參考既往相關(guān)研究結(jié)果［8］，按照0.1 g/（kg·d）計(jì)量，分2次溫開水稀釋至50 mL鼻飼，兩組療程均為7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）AGI改善率［5］：兩組患者收治ICU 24 h內(nèi)及治療7 d后進(jìn)行AGI評(píng)級(jí)，改善指治療7 d后患者AGl分級(jí)較前下降，無論胃腸道功能是否完全恢復(fù)至正常。2）喂養(yǎng)不耐受率：根據(jù)目前危重癥患者營(yíng)養(yǎng)支持的臨床實(shí)踐指南，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)72 h未達(dá)到20 kcal/（kg·d）目標(biāo)量被定義為喂養(yǎng)不耐受［9］。3）胃腸功能評(píng)分：出現(xiàn)腹部脹氣及腸鳴音減弱計(jì)1分；腹部脹氣明顯且腸鳴音消失計(jì)2分；出現(xiàn)麻痹性腸梗阻或應(yīng)激性潰瘍出血計(jì)3分。4）APACHEⅡ評(píng)分、ICU停留時(shí)間、28 d死亡率。5）生化指標(biāo)：收集兩組患者治療前及治療7 d后血清瓜氨酸和IFABP水平：血清瓜氨酸檢測(cè)采用高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定；血清IFABP采用美國(guó)R&D公司的人腸型脂肪酸結(jié)合蛋白酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）試劑盒，按照使用說明書進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后胃腸功能評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分比較 見表1。療程結(jié)束后，兩組患者胃腸功能評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分較治療前均下降（P<0.01），治療組下降更為顯著（P<0.01）。

表1 兩組治療前后胃腸功能評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后胃腸功能評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.01。下同。

組別治療組（n=45）對(duì)照組（n=45）時(shí)間治療前治療后治療前治療后胃腸功能評(píng)分1.97±0.48 0.73±0.22*△1.93±0.56 1.37±0.28*APACHEⅡ評(píng)分18.36±5.91 10.37±3.51*△17.47±4.82 14.83±3.72*

2.2 兩組治療前后血清IFABP、瓜氨酸水平比較 見表2。治療結(jié)束后，兩組患者血清IFABP水平較治療前均下降，瓜氨酸水平均升高（P<0.01）。與對(duì)照組患者比較，大黃治療組患者血清IFABP水平下降更顯著（P<0.01）；瓜氨酸水平升高更明顯（P<0.01）。

表2 兩組治療前后血清IFABP、瓜氨酸水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清IFABP、瓜氨酸水平比較（±s）

組別治療組（n=45）對(duì)照組（n=45）時(shí)間治療前治療后治療前治療后IFABP（ng/L）552.94±47.52 296.12±34.02*△542.61±44.98 375.48±49.82*瓜氨酸（μmol/L）18.11±4.56 24.78±3.59*△19.02±4.69 22.46±3.59*

2.3 兩組治療后AGI改善率、喂養(yǎng)不耐受率比較 見表3。療程結(jié)束后，治療組患者AGI改善率較對(duì)照組明顯提高（P<0.01）；喂養(yǎng)不耐受率明顯低于對(duì)照組（P<0.01）。

表3 兩組治療后AGI改善率、喂養(yǎng)不耐受率比較［n（%）］

2.4 兩組腹瀉發(fā)生率、ICU停留時(shí)間、28 d死亡率比較 見表4。治療結(jié)束后，兩組患者比較，治療組患者ICU平均停留時(shí)間明顯縮短（P<0.01）；兩組患者腹瀉發(fā)生率、28 d死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表4 兩組腹瀉發(fā)生率、ICU停留時(shí)間、28 d死亡率情況的比較

3 討 論

2012年歐洲危重病協(xié)會(huì)提出AGI的定義［5］，將之界定為“由于重癥患者急性疾病本身導(dǎo)致的胃腸道功能障礙”，按嚴(yán)重程度分成四級(jí)：一級(jí)是存在胃腸道功能障礙和衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，二級(jí)為胃腸功能障礙，三級(jí)為胃腸功能衰竭，四級(jí)是胃腸功能衰竭并伴有遠(yuǎn)隔器官功能障礙。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，AGI在危重患者中的發(fā)病率約為40%～85%，危重患者合并AGI延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加患者死亡率，且AGI分級(jí)越高患者死亡率越高［10］。危重患者住院期間喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率約24%，Heyland DK［11］相關(guān)研究報(bào)道，腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受患者每日死亡危險(xiǎn)率增加了1.5倍。因此積極改善患者胃腸功能，降低喂養(yǎng)不耐受率，保證腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)正常進(jìn)行，有助于改善患者預(yù)后。

一直以來，胃腸道損傷的評(píng)價(jià)缺乏被廣泛認(rèn)可的客觀生物標(biāo)志物，近年來國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，血清瓜氨酸和IFABP可在一定程度上反映危重患者胃腸功能［12］。瓜氨酸（C6H13N3O3）是一種非蛋白質(zhì)α氨基酸，由腸細(xì)胞絨毛上部成熟線粒體產(chǎn)生，Piton［13］和他的團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)血清瓜氨酸水平下降不僅可有效地反映患者腸黏膜上皮細(xì)胞數(shù)量減低并且可以反映患者腸道黏膜細(xì)胞功能障礙。ICU危重患者血漿瓜氨酸濃度低于15 μmol/L時(shí)，與腸衰竭具備相關(guān)性。IFABP是一種僅存在于人成熟腸細(xì)胞絨毛頂端的水溶性蛋白，含量較高且具有高度的組織器官特異性。在胃腸黏膜損傷的早期，壞死的腸上皮絨毛釋放出大量IFABP進(jìn)入人體血液循環(huán)。血液中IFABP濃度升高的水平表明了腸上皮細(xì)胞受損的程度，是反映胃腸黏膜受損的早期敏感指標(biāo)［12］。

本研究表明，危重患者胃腸功能受損后，血清瓜氨酸水平下降、IFABP水平升高，積極治療后兩組患者血清瓜氨酸水平升高，IFABP水平下降，加用生大黃粉的中西醫(yī)結(jié)合治療組患者兩項(xiàng)指標(biāo)改變更為顯著，論證了大黃具有胃腸保護(hù)功能。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大黃能提高胃腸黏膜內(nèi)的pH值，改善胃腸黏膜血流灌注，保護(hù)細(xì)胞間緊密聯(lián)結(jié)，增強(qiáng)腸黏膜屏障功能，這可能是其保護(hù)胃腸黏膜功能的主要機(jī)制［14］。

本研究發(fā)現(xiàn)，7 d治療結(jié)束后，加用生大黃粉的中西醫(yī)結(jié)合治療組患者AGI改善顯著，喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率更低，表明大黃可以促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，增加危重患者攝食耐受性。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：大黃“下瘀血，血閉寒熱，破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，調(diào)中化食，安和五臟”。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，大黃酸蒽酮—番瀉苷A、B、C具有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、增加胃動(dòng)素、抑制Na+-K+-ATPase活性的作用。其主要機(jī)制為增強(qiáng)腸張力和蠕動(dòng)，減少水分吸收［15］。同時(shí)大黃及活性成分有著直接抗炎抑菌、免疫調(diào)節(jié)抗氧化、改善微循環(huán)等作用，可以遏制炎癥介質(zhì)“瀑布”反應(yīng)，抑制MODS的發(fā)生，進(jìn)而延緩疾病進(jìn)展［16］。本研究中兩組患者對(duì)比發(fā)現(xiàn)，加用生大黃粉的中西醫(yī)結(jié)合治療組患者APACHEⅡ評(píng)分顯著下降，ICU停留時(shí)間明顯縮短。因此，大黃治療危重癥胃腸功能受損患者遠(yuǎn)期療效也較好，能減輕重癥患者序貫器官衰竭，明顯改善病情，縮短病程。本研究中兩組患者28 d死亡率未見明顯差異，考慮可能與研究時(shí)間隨機(jī)性、樣本量較小、存在個(gè)體差異性等因素有關(guān)。

臨床上危重癥患者胃腸功能障礙主要表現(xiàn)為急性應(yīng)激性胃腸黏膜病變和中毒性腸麻痹。本研究結(jié)果證實(shí)，大黃可以減輕ICU危重患者胃腸損傷程度，保護(hù)胃腸功能；促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，有效提高患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性；延緩病情進(jìn)展，縮短患者ICU停留時(shí)間。同時(shí)未見明顯不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用簡(jiǎn)便易行、安全有效。本研究因選取ICU患者為研究對(duì)象，病情復(fù)雜，部分患者存在多器官功能障礙，研究的混雜因素較多，擬在今后的研究中擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步細(xì)化患者，根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病進(jìn)行深入研究。