慢性萎縮性胃炎的隨訪研究

李瓊慧，許建明，蔡永萍，宋曾光，汪胡根，王亞雷

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)和腸化生(intestinal metaplasia，IM)是胃癌高風險人群，但胃癌檢出率差異很大，具有異質性，監測對象和隨訪間隔尚不統一。近年認為，慢性萎縮性胃炎的臨床病理分級與胃癌發生風險之間關系密切，先后提出了“可操作的與胃癌風險聯系的胃炎評估”(operative link for gastritis assessment，OLGA)系統和“可操作的與胃癌風險聯系的腸化生評估”(operative link on gastric intestinal metaplasia assessment，OLGIM)系統，認為能夠有效判斷胃黏膜萎縮的嚴重程度，并可預測胃癌的發生風險，有助于CAG患者的監測和隨訪。同時認為，血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)比值(PG ratio，PGR)和胃泌素-17(gastrin-17，G-17)也有助于判斷胃黏膜萎縮的范圍和程度，被稱為“血清學活組織檢查”，但臨床應用的敏感度和特異性尚不確定。該研究報道了164例具有規范胃鏡病理活檢資料的萎縮性胃炎隨訪檢查結果，探討萎縮性胃炎癌變風險，以及胃炎病理分期與血清PGR和G-17檢測的關系。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2013—2017年在安徽醫科大學第一附屬醫院消化內鏡中心進行內鏡檢查和病理診斷的慢性萎縮性胃炎資料，將既往內鏡診斷為萎縮性胃炎并經病理證實符合腺體萎縮伴或不伴腸化(intestinal metaplasia，IM)、低級別上皮內瘤變(low grade intraepithelial neoplasia，LGIN)的186例患者納入研究。排除標準為：① 既往有胃癌病史行外科手術或內鏡下手術治療、放化療的患者；② 因非胃癌行胃部手術的患者；③ 嚴重的心、肝、腎臟功能不全的患者；④ 凝血功能障礙的患者；⑤ 存在活動性胃腸道出血的患者；⑥ 在4周內有應用過抗生素、非甾體抗炎藥、質子泵抑制劑和胃黏膜保護劑的患者。該研究方案經安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批通過。

1.2 檢查方法

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內鏡隨訪 隨訪時間是病理確診為CAG至末次內鏡監測之間的時間間隔，隨訪次數為1～2年/次，至少進行了2次內鏡隨訪，于2018年進行第一次胃鏡隨訪分析。

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術前準備 詳細了解患者病史，嚴格掌握胃鏡及活檢的適應證和禁忌證，簽署知情同意書及診療同意書，所有接受胃鏡檢查的患者晨起空腹，禁食水12 h，檢查前10～15 min口服鹽酸利多卡因膠漿局部麻醉和鏈霉蛋白酶去除胃內黏液。

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內鏡檢查方法 應用窄帶成像放大內鏡(narrow band imaging magnifying endoscopy，NBI-ME) (GIF-H260Z，日本Olympus公司)，由1名內鏡檢查經驗豐富的高年資醫師對隨訪復查患者進行內鏡檢查。在內鏡檢查前，內鏡頂端加一個黑色帽，以保持與胃黏膜的足夠距離以進行放大觀察。在插入胃中之前打開NBI模式，對于可疑病變區域用NBI-ME模式進行檢查，同時允許內鏡醫師使用白光重新檢查胃黏膜，記錄內鏡檢查結果。按照新悉尼系統(updated Sydney system)標準活檢取材要求，分別用一次性活檢鉗取胃竇2塊(距幽門2～3 cm處胃竇大小彎側)、胃角1塊和胃體2塊(胃體中部大小彎側)的組織，同時對可能或確定存在的病灶另取標本。

1.3 組織學評估

活檢標本固定于福爾馬林緩沖液，石蠟包埋，切片用蘇木精-伊紅(HE)染色。根據更新后的悉尼系統以及消化道上皮性腫瘤新國際分類(維也納分類)進行組織學診斷，由2位對內鏡和臨床檢查結果不知情的胃腸病理學專家按照當代萎縮性胃炎分級和分期標準，對切片進行組織學評估。若結果不一致，則重新評估該病理切片。隨后，根據萎縮及腸化生的嚴重程度和分布進行OLGA系統及OLGIM系統評估，并將其分為5個階段(0～Ⅳ)。按照胃炎病理分級定義，OLGA Ⅰ～Ⅱ期為胃癌低風險, Ⅲ～Ⅳ期為胃癌高風險；OLGIM 0～Ⅱ期為胃癌低風險，Ⅲ～Ⅳ期為高風險。見表1、2。

表1 慢性胃炎OLGA分期

表2 慢性胃炎OLGIM分期

1.4 檢測血清PGR和G-17水平

根據中國早期胃癌篩查流程專家共識意見，對納入隨訪復查的萎縮性胃炎進行PGR和G-17的檢測。采集大約5 ml的空腹靜脈血，通過酶聯免疫吸附法(ELISA)(芬蘭必歐瀚有限公司提供)測定血清胃蛋白酶原Ⅰ (PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ (PGⅡ)和G-17的水平，并計算PGR(PGR=PGⅠ/PGⅡ)。

2 結果

2.1 萎縮性胃炎隨訪患者的基礎特征

第1次隨訪納入186例患者，第2次胃鏡監測中，22例患者失訪，共計分析164例完成隨訪患者的資料，年齡29～82(57.48±10.71)歲，男女比例為102/62，所有患者均曾被診斷為胃黏膜萎縮伴或不伴IM、LGIN。19例(11.80%)患者有胃癌家族史；78例(47.56%)患者幽門螺桿菌陽性，其中63例(38.41%)患者根除治療后轉陰。平均隨訪時間為(4.2±3.3)年，并在隨訪期間至少進行了2次內鏡隨訪。

2.2 萎縮性胃炎OLGA及OLGIM分期

患者在末次內鏡監測時OLGA及OLGIM各階段的分布如表3、4所示。不同OLGA分期以及OLGIM分期患者在性別構成方面差異無統計學意義。但隨著年齡增大，OLGA分期(

F

=1.95，

P

<0.05)及OLGIM分期(

F

=1.51，

P

<0.05)增高。

表3 內鏡監測時OLGA階段的患者例數統計

表4 內鏡監測時OLGIM階段的患者例數統計

2.3 血清PGR和G-17

在164例隨訪檢查的萎縮性胃炎患者中，116例患者在同期進行了PGR和G-17檢測。與OLGA分期低風險組相比，高風險組中G-17增加，PGI及PGR降低，差異有統計學意義(

P

<0.05)；與OLGIM分期低風險組相比，高風險組中G-17增加，PGI及PGR降低，差異有統計學意義(

P

<0.05)。PGⅡ在OLGA風險分期及OLGIM風險分期中差異無統計學意義。見表5。

表5 血清PG檢驗與OLGA及OLGIM分期系統之間的關系

2.4 隨訪期間胃癌檢出情況

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胃癌檢出情況 在164例萎縮性胃炎胃鏡隨訪中，除了按照新悉尼標準活檢取材要求以外，對肉眼可見胃黏膜病變同時進行靶向活檢，檢出胃癌6例(3.65%)。其中，5例為早期胃癌，1例為進展期胃癌。平均年齡為(73.5±10.74)歲，其中男性4例(60%)，女性2例(40%)。所有癌變患者均為廣泛胃黏膜萎縮，平均隨訪時間為(4.2±3.3)年，萎縮性胃炎患者中每年胃癌和高級別上皮內瘤變的發生率為0.58%。5例早期胃癌患者均順利實施內鏡黏膜下剝離術(ESD)治療，切緣無殘留癌，淋巴結無癌腫累及。見表6。

表6 早期胃癌病變的位置及OLGA分期和OLGIM分期情況

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萎縮性胃炎胃癌發生風險的COX回歸分析 將單因素分析中具有統計學差異的變量納入COX回歸模型進行多因素回歸分析, 結果顯示與萎縮性胃炎患者相比，萎縮性胃炎伴低級別上皮內瘤變患者[

HR

：4.73(2.26～16.88)，

P

<0.05]以及年齡大于60歲的患者[

HR

:14.9(8.61～17.23)，

P

<0.05]胃癌危險性明顯增高,見表7。以上結果表明，年齡大于60歲，萎縮伴低級別上皮內瘤變患者為萎縮性胃炎發生GC的危險因素。

表7 多變量COX回歸分析中164例患者進展為GC和/或HGIN的危險因素

3 討論

萎縮性胃炎是癌前狀態，但是有關其病變程度、自然病程及其監測策略仍然有著很大爭議。為了反映胃炎患者的胃黏膜萎縮程度和范圍，有利于胃癌風險分層，2005年國際萎縮研究小組提出針對胃黏膜萎縮程度及范圍的分期、分級標準，即OLGA分期系統。為了提高病理醫師間診斷一致率，2010年又提出根據胃黏膜腸化生的OLGIM分期系統。此外，血清PGⅠ、Ⅱ以及G-17的檢測可能有助于判斷有無胃黏膜萎縮及程度。近期發表的源于國內的一項研究顯示，血清學PGR檢測與病理OLGA分期相結合，對于判斷萎縮的嚴重程度更有價值，需要進一步研究加以證實。該研究結果表明, OLGA和OLGIM分期高風險組中G-17增加，PGI及PGR降低，差異有統計學意義(

P

<0.05)。提示二者結合使用，有利于識別胃癌高危患者(OLGA/OLGIM Ⅲ、Ⅳ期)，可更精確地預測胃癌風險，有助于早期診斷和預防。

Rugge et al對93例慢性胃炎進行了12年的隨訪，發現絕大部分OLGA 0～Ⅱ期患者的胃炎分期維持不變，而癌變均發生在OLGA Ⅲ、Ⅳ期的群體中。該研究在164例隨訪研究中結果提示，檢出的6例胃癌的萎縮性胃炎背景黏膜均為OLGA和OLGIM Ⅲ期或Ⅳ期，與Rugge et al研究一致。證實隨著萎縮性胃炎程度加重，癌變風險增加，需要密切隨訪高危人群。近期源于國內一項回顧性研究長期隨訪期間萎縮性胃炎研究報道，萎縮性胃炎患者中每年胃癌和高級別上皮內瘤變的發生率為0.53%。該隨訪研究表明，萎縮性胃炎患者中每年胃癌和高級別瘤變的發生率為0.58%；多變量COX回歸分析顯示，年齡大于60歲，萎縮伴低級別上皮內瘤變為萎縮性胃炎發生胃癌的危險因素，需要縮短胃鏡隨訪的間隔，建議每1～2年復查高清胃鏡。與國內上述研究比較，該文的特色是在隨訪的后期采用基于胃炎新悉尼系統的要求取5塊標本，評價OLGA和OLGIM分期與癌變率的關聯性，但尚沒有根據OLGA和OLGIM分期針對高風險人群繼續進行隨訪觀察。近期歐洲長期大宗病理的隨訪研究首次證明，在Ⅲ～Ⅳ期胃炎患者中發現了腫瘤性病變，建議對Ⅲ-Ⅳ期高風險人群隨訪間隔2年。因而，本研究發現的Ⅲ～Ⅳ期高風險人群可作為今后繼續重點隨訪檢測的對象，為后繼的研究奠定了胃癌早期診斷和預防的基礎。