新生兒缺氧缺血性腦病全身亞低溫治療后預后不良的危險因素

張紅陽

(南陽市第一人民醫院 新生兒重癥監護科，河南 南陽 473000)

全身亞低溫療法是治療新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)的重要手段，通過降低腦細胞代謝率、減少細胞內毒素聚集來改善患兒腦循環，降低腦水腫，進而起到保護腦細胞的作用[1]。多項研究已證實，全身亞低溫療法可有效提高HIE患兒存活率，降低腦癱發生率[2-3]。全身亞低溫療法被認為是較為有效的非藥物腦保護手段之一，但仍有一部分患兒經治療后留有不同程度的神經系統后遺癥，預后不良，生活質量受到嚴重影響。本研究分析HIE患兒全身亞低溫療法治療后預后不良的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2019年1月至2021年1月南陽市第一人民醫院新生兒重癥監護科收治的50例完成全身亞低溫療法治療后預后不良的HIE患兒臨床資料，設為預后不良組，納入同期收治的50例完成全身亞低溫療法治療后預后良好的HIE患兒，設為預后良好組。100例HIE患兒中，男56例，女44例，胎齡36～42周，平均(39.14±0.73)周，出生時體質量3 324.69～3 501.02 g，平均(3 423.16±12.65)g，順產64例，剖宮產36例。

1.2 入選標準(1)納入標準：①HIE符合《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》[4]中相關標準，且經B超、腦電圖等檢查確診；②符合《亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病方案(2011)》[5]中治療標準，參照上述方案于南陽市第一人民醫院完成規范性治療；③于出生后12 h內接受亞低溫治療，胎齡≥36周且出生時體質量≥2 500 g；④患兒臨床資料完整，且獲得6個月隨訪(電話、門診復診等方式)。(2)排除標準：①合并顱內出血或重度顱腦損傷；②伴有嚴重感染性疾??；③有自發出血傾向；④合并嚴重先天畸形(如先天性心臟病)；⑤治療或隨訪期間死亡。

1.3 預后不良評估方法參照《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[6]評估患兒預后情況，滿足以下5條則評定為痊愈，滿足第3條及其他4條中任一條則評定為好轉，未滿足痊愈與好轉標準則評定為未愈。評定為未愈提示患兒預后不良，評定為痊愈或好轉提示患兒預后良好。(1)肌張力減弱、驚厥等神經系統癥狀及體征均消失；(2)可正常進食母乳；(3)生命體征穩定，呼吸、脈搏、瞳孔對光反射等檢查均正常；(4)肌張力正常；(5)原始反射正常。

1.4 臨床資料收集方法查閱患兒入院時、治療時的相關資料，內容包括性別、胎齡、出生時體質量、出生方式、宮內窘迫情況、出生5 min Apgar評分、出生至全身亞低溫治療時間、是否機械通氣、是否復蘇插管及相關實驗室檢查指標。實驗室檢查指標包括治療前血清S100鈣結合蛋白B(S100 calcium binding protein B，S100B)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。采集患兒治療前肘靜脈血2 mL，以3 000 r·min-1速率離心10 min，離心半徑為13.5 cm，取上層清液，保存在-80 ℃的環境中，采用酶聯免疫吸附法檢測血清S100B水平，試劑盒來自上海恒遠生物科技有限公司，采用化學發光免疫分析法檢測血清TNF-α水平，試劑盒來自蘇州長光華醫生物醫學工程有限公司，所有操作需嚴格按照說明書進行。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較預后不良組患兒出生后至全身亞低溫治療時間長于預后良好組，治療前血清S100B及TNF-α水平高于預后良好組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組其他一般資料相比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 預后不良與預后良好組HIE患兒一般資料比較

2.2 全身亞低溫治療后預后不良多因素分析將HIE患兒全身亞低溫療法治療后預后情況作為因變量(預后不良=1，預后良好=0)，將2.1中比較結果P放寬至<0.15，納入符合條件的變量，進行賦值(見表2)，進行多因素logistic回歸，結果顯示，出生至全身亞低溫治療時間較長、治療前血清S100B及TNF-α過表達是HIE患兒全身亞低溫療法治療后預后不良的危險因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表2 賦值說明

表3 HIE患兒全身亞低溫療法治療后預后不良危險因素的logistic回歸分析結果

3 討論

HIE是因圍生期窒息而導致的新生兒腦損傷，可導致新生兒神經功能障礙甚至死亡。全身亞低溫療法雖然可保護患兒腦細胞，改善臨床癥狀，但長時間體溫過低可引起竇性心動過緩、低血壓等并發癥，且部分患兒治療后仍可能存在神經功能障礙，預后欠佳。探討影響HIE患兒全身亞低溫治療后預后不良的因素具有一定意義。

本研究logistic回歸分析顯示，出生至全身亞低溫治療時間較長、治療前血清S100B及TNF-α過表達是HIE患兒全身亞低溫治療后預后不良的危險因素。下面逐條分析可能原因。(1)出生至全身亞低溫治療時間較長：HIE病因較為復雜，二次能量衰竭可引發生化級聯反應，進一步加重神經細胞損傷，導致神經元凋亡，且繼發性能量衰竭一般在低氧缺血6～12 h后出現，因此臨床多選擇在第二階段病理生理改變之前進行全身亞低溫治療(即低氧缺血6 h內)[7]。雖然有研究表明延遲亞低溫治療至低氧缺血發生6 h后依然有效[8]，但繼發性能量衰竭可加重患兒病情，神經細胞可能出現不可逆損傷，預后不良風險增加，因此建議盡量爭取在早期給予HIE患兒亞低溫治療，縮短治療時間窗。(2)治療前血清S100B過表達：S100B是一種星形細胞特異性蛋白，在中樞神經系統中，星形膠質細胞占重要地位，可為神經元提供代謝及營養支持，同時可保護神經元，調節突觸，在神經再生及神經修復中起到關鍵性作用。當發生缺血缺氧性損傷時，血腦屏障被破壞，通透性增加，S100B通過血腦屏障進入血液，導致血液中S100B水平升高，提示顱腦損傷，且S100B水平隨著病情的加重呈升高趨勢，此時患兒預后不良風險較高[9]。另外，細胞外高水平的S100B可刺激致炎細胞因子表達，導致細胞凋亡，并能通過一氧化氮依賴途徑誘導神經元死亡，引起繼發性腦損傷，增加預后不良風險。對此，建議臨床動態檢測患兒血清S100B水平，以此評估其病情進展，采取綜合治療方式減輕腦損傷程度，降低預后不良風險。(3)治療前TNF-α過表達：缺血低氧可誘導腦實質及外周免疫系統發生炎癥反應，并引起繼發性神經元凋亡。TNF-α是一種促炎細胞因子，可通過識別神經元和神經膠質細胞的TNF受體，直接導致神經元凋亡與壞死。同時，TNF-α還具有免疫調節作用，水平適當升高可改善患兒免疫抑制狀態，但過表達則可導致外周免疫細胞釋放神經毒性物質，損傷血管內皮細胞，導致內皮細胞通透性增加，大量炎癥因子進入腦細胞內，導致腦細胞凋亡，預后不良[10]。對此，建議采用TNF-α抗體調節HIE患兒血清TNF-α水平，降低腦損傷程度，以改善預后。

綜上所述，出生至全身亞低溫治療時間較長、治療前血清S100B及TNF-α過表達是HIE患兒全身亞低溫治療后預后不良的危險因素，臨床可通過縮短治療時間窗、監測血清S100B及TNF-α水平等措施來降低患兒預后不良風險。