真實世界數據能說明藥械的真面目嗎？

孫鑫

近年來，中國啟動了真實世界數據研究用于創新藥械臨床評價與監管決策的探索與實踐。其中，海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區（下稱“博鰲樂城”）真實世界數據研究為典型代表。

自2018年，國務院先后賦予海南省政府對博鰲樂城臨床急需進口醫療器械和藥品審批權的獨特政策，第二年，國家藥監局與海南省政府啟動臨床真實世界數據應用試點。

2020年3月，青光眼引流管成為中國首個基于國內真實世界數據獲批上市的醫療器械，標志著博鰲樂城真實世界數據研究已取得初步成功。2021年2月，全國唯一的真實世界數據重點實驗室——海南真實世界數據研究與評價重點實驗室獲得國家藥監局批準。

真實世界數據反映實際診療過程和真實條件下的患者健康狀況。一些權威機構和組織，如美國食品和藥品監督管理局（FDA）、國際藥物經濟學與結果研究協會（ISPOR），將真實世界數據定義為傳統臨床試驗以外的數據。

根據以上定義，真實世界數據來源非常廣泛，既可是以特定目的開展的觀察性研究數據，如基于特定研究目的的患者調查、患者注冊登記研究（Registry study），以及基于真實醫療條件開展的干預性研究（如實效性隨機對照試驗）的數據;也可是非研究性質的數據，包括多種機構，如醫院、醫保部門、民政部門等日常監測、記錄、儲存的各類與健康相關的數據，如醫院電子病歷、醫保理賠數據庫、公共衛生調查與公共健康監測（如藥品不良事件監測）、出生/死亡登記項目等。

近年來，基于真實世界數據，產生的真實世界證據（RWE）已用于醫療產品評價與監管、疾病管理、醫保政策制定等多個領域。但坦率地講，如何基于不同類別的真實世界數據和不同研究設計得到的真實世界證據，來評估藥械的臨床價值并形成最終決策，仍需要理論和實踐研究。

真實世界證據用于支持藥械上市前臨床評價

真實世界證據可探索真實診療環境中疾病流行病學特征，了解目標人群患者規模、疾病負擔、臨床特征和治療模式，探尋實際診療中尚未被滿足的醫療需求，為評估藥械上市的臨床價值提供重要證據。如基于醫保數據庫調查大于65 歲不適合華法林治療的房顫患者抗凝藥物治療模式及患者依從性，探索未滿足的醫療需求。

此外，真實世界證據可用于輔助臨床試驗設計的多個方面，包括基于真實世界證據形成的研究假設，可為進一步的臨床試驗提供假設依據;作為貝葉斯臨床試驗設計中的先驗歷史對照，為藥械臨床試驗提供先驗信息;利用真實世界證據明確潛在的研究人群，預先識別符合納排標準的患者，輔助研究人群招募。

真實世界數據一個重要的應用場景之一，是對罕見病藥品研發的幫助。一方面罕見病受限于疾病發生率低、診斷不明確，無法滿足傳統上市前臨床試驗在設置對照、最低患者樣本數等方面的要求;另一方面真實世界數據具有覆蓋人群廣泛、研究周期短、對資源及成本要求相對較低等優勢，可為開展罕見病藥品上市前臨床評價提供重要數據支持。

在特許藥械政策的支持下，博鰲樂城被賦予特許醫療、特許經營、特許研究及特許國際交流的優惠政策，允許在國外已注冊而國內未注冊上市的臨床急需創新藥械產品，在博鰲樂城先行使用。博鰲樂城真實世界數據研究不僅可有效降低傳統臨床試驗數據收集時間和經濟成本，并可加快審批以促進新產品在中國的及早上市。

2020年3月26日，國家藥監局宣布艾爾建“青光眼引流管”的注冊申請成功通過審查，成為中國首個使用了境內真實世界數據獲批上市的醫療器械產品，為今后真實世界證據在醫療器械注冊審批中的應用起到了先行先試的作用。

該研究的成功注冊，是博鰲樂城開展藥械真實世界數據應用試點的重要成果。研究之初，在國家藥監局和海南省藥監局的統一部署和協調下，迅速建立了由真實世界數據研究專家、臨床專家和數據收集專家構成的多學科交叉團隊。

在真實世界數據研究專家團隊的總體策劃下，該研究建立了專門的電子患者登記數據庫系統。采集了患者在博鰲樂城當地醫療機構接受特許藥械干預的臨床診療數據、患者在居住地產生的相關診療和隨訪數據、上報給海南博鰲藥監部門保存的特許藥械信息和不良事件報告數據。

整體看，博鰲樂城數據庫系統收集了在博鰲超級醫院的實際臨床醫療環境中，使用青光眼引流管患者的臨床數據、患者報告數據、隨訪數據等。并且，采用登記數據庫系統可記錄數據從產生到最后用于統計分析的全過程，包括質疑、修改痕跡、數據核查、鎖庫等每一步驟。

其中，提前嵌入多維度多點位的高級邏輯核查計劃，可使后期數據核查和數據管理輕松高效。研究進行過程中，方法學專家參與研究進展的討論至關重要，實時保障有章可依、有據可循。最終通過建立預先設定的統計分析計劃，對數據進行嚴格的清理和分析，形成相關研究結果。最后，整合國外注冊的臨床證據和文獻發表證據，為監管決策提供了更加充分的證據。

真實世界證據協助上市后研究

近年來，全球藥品監管部門在藥械評價及審批方面作出了重大調整，最突出表現除了減輕上市前臨床評價負擔、加快上市前審批速度，還有加強上市后研究。

真實世界證據在上市藥械監測和評價中起到至關重要的作用。對已在國外上市藥械，特別是患者急需、無替代品種的藥械，結合國際臨床試驗證據，利用真實世界數據進行產品臨床評價并申請產品注冊，可有效降低傳統臨床試驗數據收集時間和經濟成本，并加快審批可促進新產品在中國的及早上市和提高患者可及性。

上市后藥械監測和評價的核心目的是通過不同數據資源和技術方法，發現、遴選并最終確認不良反應信號。在新藥和新器械上市早期，監管部門及臨床使用者對藥械可能的危害，特別是罕見的、長期用藥后發生的不良反應尚不明確。除需進一步驗證上市前安全性信號，及時發現新的不良反應信號是上市早期藥械安全性監測的重要問題。

探索發現和證實藥械在更多疾病領域下的治療價值（新適應癥），也是上市后藥械評價的重要問題之一。

美國《21世紀治療法案》中明確規定真實世界證據可作為已獲批藥物進行擴大適應癥的證據來源。近日，基于美國電子健康記錄、IQVIA保險數據庫及乳腺癌數據庫等真實世界證據，美國FDA批準 Ibrance（哌柏西利）新適應癥的補充申請，聯合一種芳香酶抑制劑或氟維司群用于治療男性HR、HER2-晚期或轉移性乳腺癌。

中國藥監部門也基于真實世界證據更新了現有適應癥。如貝伐珠單抗聯合以鉑類為基礎的化療，用于不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者的一線治療。

此外，在新藥和新器械上市早期，監管部門及臨床使用者對藥械可能的危害，特別是罕見的、長期用藥后發生的不良反應尚不明確。除需進一步驗證上市前安全性信號，及時發現新的不良反應信號是上市早期藥械安全性監測的重要問題。

博鰲樂城真實世界數據研究還有哪些待解決問題？

當前，博鰲樂城真實世界數據研究已取得初步研究成果，但一路走過來，還需要開展進一步的研究。

一是特許創新藥械臨床使用的安全性。特許創新藥械在國外的上市前臨床評價已經確證了其臨床價值，但因人種和醫療環境等因素的差異，使得特許藥械對中國人群治療效果和安全性可能存在差異。

二是應用場景拓展。如國內外創新藥械新的適應癥擴展等潛在的應用發展方向還有待進一步挖掘。如兒童屬于特殊群體，針對適用人群為兒童的國外特許藥品，可在遵循監管要求的條件下開展真實世界數據研究，促進中國兒童用藥的發展。

三是數據采集的合規性。在數據采集過程中，如何保證患者個人隱私和數據安全，尤為重要。

四是真實世界數據研究的復雜性。傳統臨床試驗模式是在嚴格控制的條件下，其相關研究設定常常與實際醫療環境存在差異。這些特征與博鰲樂城真實世界數據研究存在較大差異。

當前，博鰲樂城特許創新藥械的真實世界研究還處于不斷探索和發展階段，需進一步開展方法學理論和實踐研究不斷完善相關理論研究方法，同時應建立相關的真實世界數據研究技術規范，在符合監管要求的前提下，加速特許創新藥械的臨床研究進程。

（編輯：王小）