PD-1/PD-L1 抑制劑致骨髓抑制不良反應文獻分析

劉 欣，吳 楠*，王 玥

1 江蘇省腫瘤醫院&江蘇省腫瘤防治研究所&南京醫科大學附屬腫瘤醫院,南京 210009；2 南京醫科大學,南京210029

在腫瘤生長環境中，腫瘤細胞能夠表達PD-L1 或PDL1，通過與T 細胞膜上的PD-1 受體蛋白聯接，使腫瘤細胞不能被T 細胞發現而逃逸免疫監視和免疫清除作用，促進腫瘤的生長[1]。作用于PD-1 或PD-L1 的免疫檢查點抑制劑通過阻斷腫瘤免疫逃逸，在非小細胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤（MM）、腎細胞癌（RCC）、頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）等多種腫瘤的治療中已顯示出顯著療效[2]。目前國內已有納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）、特瑞普利單抗（toripalimab）、信迪利單抗注射液（sintilimab）、卡瑞利珠單抗（camrelizumab）、度伐利尤單抗（durvalumab）和阿替利珠單抗（atezolizumab）共7 個抗癌藥品應用于臨床。從已有的臨床研究報道看，PD-1/PD-L1 抑制劑引起的藥物不良反應以皮疹、疲勞、腹瀉最為常見[3]。值得注意是，PD-1/PD-L1 抑制劑引起嚴重骨髓抑制甚至引起患者死亡的案例已有報道[4]。本文通過系統檢索相關的個案報道，分析其發生特點，以期為該類藥物在臨床腫瘤治療中的安全、合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索PubMed 數據庫、中國知網（CNKI）、萬方醫學數據庫和維普期刊數據庫自建庫至2020 年3 月收載的關于PD-1/PD-L1 抑制劑引起骨髓抑制的全部文獻。中文檢索詞包括：程序性死亡受體1；程序性死亡受體配體1；程序性細胞死亡蛋白-1；免疫檢查點抑制劑；納武尤利單抗；帕博利珠單抗；特瑞普利單抗；信迪利單抗；卡瑞利珠單抗；度伐利尤單抗；阿替利珠單抗；骨髓抑制；血小板減少；血細胞下降；白細胞減少；粒細胞減少。英文檢索詞包括：PD-1；PDL1；Nivolumab；Opdivo；Pembrolizumab；Keytruda；Toripalimab；JS001、Sintilimab；IBI308；Camrelizumab；Durvalumab；Imfinzi；Atezolizumab；Tecentriq；Thrombocytopenia；Myelosuppression；WBC；Neutrophil granulocyte；Granulocytopenia。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，提取納入文獻中與PD-1/PD-L1抑制劑引起骨髓抑制相關的信息，包括患者年齡、性別、腫瘤診斷、用藥品種、用法用量、不良反應發生時間、臨床表現、處理與轉歸等，提取相關信息進行統計和描述性分析。

納入標準：PD-1/PD-L1 抑制劑引起骨髓抑制的個案報道。

剔除標準：①綜述文獻；②基礎研究文獻；③重復病例文獻；④信息不全的個案報道；⑤未公開發表的畢業論文、會議論文。

回顧性統計案例中患者性別、年齡、疾病診斷、用藥情況、不良反應發生時間、臨床表現、處理與轉歸等信息，進行描述性分析。根據WHO 對骨髓抑制程度0～Ⅳ的分級定義,對骨髓抑制嚴重程度進行分級。使用Excel（2007 版）軟件進行數據統計分析。

2 結果

共檢索到相關文獻55 篇，其中中文3 篇，英文52 篇，按照入選標準、剔除標準篩選后，最終納入20 篇（22 例）個案報道。

使用JBI 循證病例報告質量評價工具[5]對納入的20 篇（22 例）個案報道質量進行評價。20 篇（22 例）個案報道評價條目均較完整，僅有7 例個案報道中未提及PD-1/PD-L1 抑制劑的用法用量。

2.1 年齡、性別分布

在22 例PD-1/PD-L1 致骨髓抑制不良反應患者中，男性14 例（占63.6%），女性8 例（占36.4%），51～80 歲年齡段的患者占比80%以上，其中51～60、61～70、71～80 年齡段各占27.3%（6/22）。

2.2 原發疾病情況

在22 例患者中，原發疾病為肺癌的患者10 例占比最多（45.6%），包括非小細胞肺癌6 例、肺腺癌2 例、小細胞肺癌2例。原發疾病為黑色素瘤的患者8 例，占比（36.4%）次之。

2.3 用藥情況

在22 例患者中，均使用了nivolumab 或pembrolizumab治療。根據藥品說明書推薦，nivolumab 常規劑量為3 mg·kg-1/3 周，pembrolizumab 常規劑量為2 mg·kg-1/3 周。22 例發生骨髓抑制的患者，其藥品用法用量均符合該藥品說明書規定，無超說明書使用情況。

使用PD-1 或PD-L1 抑制劑單藥治療17 例，占比達77.3%，提示該類藥物單獨使用時即有可能影響骨髓造血功能。nivolumab 與ipilimumab 聯合使用時，骨髓抑制的發生病例數較與pembrolizumab 聯合使用時稍多，可能與納入的病例數較少有關。見表1。

表1 PD-1/PD-L1 抑制劑引起骨髓抑制患者用藥情況

2.4 不良反應關聯性評價結果

參照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》要求[6]，評價22 例個案中不良反應的嚴重程度及與PD-1/PD-L1 用藥的相關性。其中11 例（占50%）評價結果為“肯定”；7 例（占31.82%）評價為“很可能”；3 例（占13.64%）評價為“可能”；1例（占4.55%）評價為“可能無關”。

2.5 骨髓抑制發生時間

在22 例患者中，使用PD-1/PD-L1 抑制劑1 周期后即發生骨髓抑制的病例最多（10 例，占45.45%），其余患者用藥2～18 周期后發生骨髓抑制。PD-1/PD-L1 抑制劑用藥后首次出現骨髓抑制的時間最短為2 天，最長接近400 天，其中首次用藥后8 周內發生的比例稍高（占63.65%）。有19 例記錄了骨髓抑制最低值出現的時間，其中6 例（占31.58%）發生在使用PD-1/PD-L1 抑制劑1 周期后。見表2。

表2 PD-1/PD-L1 抑制劑引起骨髓抑制發生時間

2.6 骨髓抑制嚴重程度

參考WHO 骨髓抑制分級0～Ⅳ標準，將案例中患者發生骨髓抑制最嚴重時期的全血細胞數進行統計歸類并記錄級別，其中I～IV 級分別為0，2（9.1%），3（13.7%），17 例（77.3%）。

2.7 骨髓抑制的臨床表現

在22 例骨髓抑制患者中，16 例表現為血小板減少癥（占72.73%），2 例表現為全血細胞減少癥（占9.09%），2 例表現為紅細胞減少癥（占9.09%），1 例表現為血小板減少癥合并紅細胞減少癥（占4.55%），1 例表現為血小板減少合并中性粒細胞減少癥（占4.55%）。

2.8 骨髓抑制的處理及轉歸

在22 例患者中出現骨髓抑制后，20 例使用了糖皮質激素治療（占90.91%），10 例給予了血液成分輸注或具有促進血細胞生成功能的藥物如艾曲波帕（占45.45%），6 例給予了免疫球蛋白（占27.27%），1 例預防性給予抗菌藥物及抗病毒藥物（占4.55%）。經過對癥治療，13 例血細胞計數恢復正常（占54.55%），4 例血細胞計數好轉（占18.18%），2 例未見好轉（占9.09%），1 例出現爆發性紫癜后下肢截肢（占9.09%）。死亡病例共8 例，其中骨髓抑制發生在使用PD-1/PD-L1 抑制劑1 周期后5 例（占死亡病例的62.5%）。死亡原因與骨髓抑制直接相關的3 例（占13.63%），均為骨髓抑制發生在使用PD-1/PD-L1 抑制劑1 周期后的病例。見表3。

表3 PD-1/PD-L1 抑制劑引起骨髓抑制的發生時間、處理及轉歸

續表3 PD-1/PD-L1 抑制劑引起骨髓抑制的發生時間、處理及轉歸

3 討論

通常認為PD-1/PD-L1 抑制劑引起的不良反應的原因可能是藥物導致了免疫耐受的不平衡，形成不必要的免疫應答，引起正常組織或者器官的損傷。骨髓抑制是腫瘤患者治療過程中常見的不良反應，表現為白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少等，約80%患者在放化療過程中會出現骨髓抑制[27]。相比之下，不同文獻報道的PD-1/PD-L1 抑制劑引起的骨髓抑制發生率僅4.2～5.1%[28]。因此，雖然骨髓抑制是PD-1/PD-L1 抑制劑已知的不良反應，在目前已經上市的該類藥品說明書中，均有引起不同類型及程度骨髓抑制反應的相關記載；但相對于發生率較高的疲勞、瘙癢、腹瀉、皮疹、惡心等不良反應，臨床對其認識還相對較少[29]。

本研究納入的20 篇文獻共22 例由PD-1/PD-L1 抑制劑引起骨髓抑制個案看，該類藥物亦可引起嚴重的骨髓抑制，甚至導致患者死亡[7，13，21]。用藥期間應密切監測患者血常規指標及有無出血傾向和體征，如牙齦出血、瘀斑、血尿等癥狀。如排除其他病因及合并用藥因素，則應考慮PD-1/PD-L1引起的骨髓抑制，根據骨髓抑制的分級，可采取暫停用藥、對癥支持治療、糖皮質激素類藥物治療甚至永久停藥等措施。結合本研究結果，還應注意對某些特殊人群如老年患者、聯合用藥等加強監測。

在22 例個案中，年齡在51～80 歲的中老年患者占比最高。中老年人合并基礎疾病及組織器官生理功能下降情況較為常見。在腫瘤化療引起的中性粒細胞減少癥中，肝、腎功能損傷以及年齡>65 歲者接受足劑量的化療均為已知的風險因素[30]。建議在臨床使用PD-1/PD-L1 治療時，注意結合患者年齡、基礎疾病等加強對血常規指標的監測。

本文調查的使用PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療占77.3%，與Davis EJ[31]報道的55 例PD-1/PD-L1 抑制劑導致的自身免疫性溶血性貧血的案例中使用PD-1/PD-L1 抑制劑單藥者占43 例（占78.2%）的結果相近。說明該類藥物單獨使用時即可影響骨髓造血功能。

在22 例個案中，半數患者在首次接受PD-1/PD-L1 治療后即出現了骨髓抑制，提示該類藥物骨髓毒性與累積劑量相關性較小。與化療或放療引起骨髓抑制的時間（1～3 周）不同。本研究中，22 例患者出現骨髓抑制的時間較為分散，從用藥后1 周內至1 年以上均有可能出現血細胞下降、血小板或白細胞減少等癥狀，并且不乏出現嚴重骨髓抑制甚至導致患者死亡的案例。提示臨床對于正在使用PD-1/PD-L1 抑制劑治療的患者，以及既往曾經使用過該類藥物治療的患者，都應該注意監測骨髓抑制的發生情況。

在22 例個例中，20 例均有血小板減少的表現，其中10例明確診斷為免疫性血小板減少，在2 篇納入的文獻中，對患者進行骨髓穿刺顯示血小板抗體的存在。免疫治療引起血小板減少癥可以產生不良預后，一旦發現應及早作激素處理。根據CSCO 指南推薦，免疫性血小板減少的藥物治療可予以潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1口服，如果無緩解或者惡化，繼續使用潑尼松，并聯合靜脈輸注免疫球蛋白1 g·kg-1，并根據需要重復使用；也可考慮使用抗CD20 單抗利妥昔單抗、血小板生成素受體激動劑艾曲波帕[32]。

在本研究中，大部分患者在骨髓抑制后使用糖皮質激素為基礎的藥物治療有效；但也有3 例對激素治療效果不佳。針對激素效果差者，有學者建議宜早期考慮使用血小板生成素受體激動劑艾曲波帕、抗CD20 單抗利妥昔單抗等藥物[33]。

鑒于該類藥物進入臨床時間相對較短，其引起骨髓抑制的機制、發生率、相關因素及治療等尚值得進一步觀察研究。臨床在使用該類藥物時，除了常見的皮疹、免疫性肺炎等不良反應外，也應注重骨髓抑制的監測及處理。