局部介入聯合卡瑞利珠單抗與阿帕替尼治療轉移性軟組織肉瘤的安全性和有效性

李 巖，黎海亮，陳呈世，胡鴻濤，趙 妍

軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是來源于間葉組織的惡性腫瘤，包括50多種組織學亞型［1］。早期治療以手術、放療、術后化療為主，但約40%患者經歷腫瘤復發或轉移。常見的轉移部位有肺、淋巴結、骨、肝臟、脾臟等，中位生存期＜12個月，預后較差［2］。化療是轉移性STS的一線治療方案，但耐藥性較高［3］，一線化療失敗后尚沒有標準的后續治療方案。隨著介入放射學的快速發展，局部介入已成為治療轉移性STS的有效方法［4-6］。同時在遠處轉移等進展過程中大量病理性血管生成，因此帕唑帕尼、阿帕替尼等抗血管生成藥物逐漸應用于轉移性STS的治療［7-8］。近年來，基于免疫檢查點抑制劑（ICI）的免疫治療也已在轉移性STS中初顯療效［9］。隨著對腫瘤發病機制的不斷深入研究，全身治療聯合局部治療的精準治療模式會使患者獲益更大。迄今為止，局部介入聯合免疫與靶向治療轉移性STS的研究鮮有報道。本研究回顧性探討局部介入聯合卡瑞利珠單抗與阿帕替尼治療轉移性STS的安全性與有效性，為臨床治療提供依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月至2020年6月在鄭州大學附屬腫瘤醫院治療的15例轉移性STS患者。納入標準：①組織病理學診斷為STS；②已出現遠處轉移；③治療方案為局部介入聯合卡瑞利珠單抗與阿帕替尼；④ECOG評分≤2；⑤預計生存期≥3個月；⑥臨床資料及隨訪完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②嚴重凝血功能障礙；③嚴重的肝腎功能不全。患者的一般臨床資料見表1。

表1 15例STS患者的一般臨床資料

1.2 治療方法

1.2.1 局部介入

1.2.1.1 經動脈化療栓塞術（TACE）：局麻后采用Seldinger方法穿刺股動脈并放置6 F動脈導管鞘，引入5 F導管后經造影明確腫瘤供血動脈。使用微導管超選擇至腫瘤供血動脈后注入白蛋白紫杉醇（130 mg/m2）,并進一步應用300～700μm微球栓塞，再次造影確認血流減緩或消失，必要時以明膠海綿顆粒補充栓塞。術后行對癥支持治療。

1.2.1.2 氬氦刀冷凍消融（CA）：行CT平掃并結合術前影像資料設計腫瘤穿刺方案，將預估數量的氬氦刀穿刺針與主機相連接進行冷凍測試，確定每支氬氦刀均可以形成冰球，隨后局麻并穿刺，將全部氬氦刀插入瘤體后掃描示所有氬氦刀分布理想。消融時依據冰球覆蓋范圍即時調整，以冰球邊緣超過瘤體外緣0.5～1 cm為宜，冷凍10 min、復溫3 min為1個循環，共2個循環后拔針。術后行對癥支持治療。

1.2.2 免疫治療：局部介入治療后3 d內開始使用抗PD-1單抗卡瑞利珠單抗（camrelizumab，艾瑞卡）200 mg，將其加入到0.9%氯化鈉注射液100 mL經靜脈泵入60 min，3周/次。

1.2.3 靶向治療：局部介入治療后3 d內開始口服甲磺酸阿帕替尼250 mg/d。若治療過程中出現無法耐受藥物時，則減少劑量或終止治療。

1.2.4 定義與隨訪：聯合治療前檢測血常規、凝血功能等生化指標并行增強CT或動態增強MRI等影像學檢查，術后每2個月復查相關檢查。臨床療效評估根據改良實體瘤評價標準（mRECIST）［10］。客觀緩解率（ORR）=完全緩解（CR）+部分緩解（PR）。臨床受益率（CBR）=CR+PR+穩定疾病（SD）。無進展生存期（PFS）定義為自聯合治療起到疾病觀察到進展或最后一次隨訪時間，以先到者為準。總生存期（OS）定義為自聯合治療起到死亡時間或最后一次隨訪時間。臨床獲益持續時間（DoCB）定義為若療效達到CR，PR或SD，自聯合治療起到疾病進展或最后一次隨訪時間。不良事件采用美國國家癌癥研究所《不良事件通用術語標準》4.0版評價，分為0-Ⅳ級。

1.3 統計學分析

采用SPSS22.0軟件，利用Kaplan-Meier法繪制PFS、OS生存曲線。

2 結果

2.1 有效性

15例患者中CR 1例（脂肪肉瘤）、PR 5例（透明細胞肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性間皮瘤、腺泡樣軟組織肉瘤和成肌纖維細胞肉瘤）、SD 7例、PD 2例，ORR為40%，CBR為86.7%。mPFS為7.8個月（95%CI：6.9～8.7），mOS為14.9個月（95%CI：13.1～16.7），見圖1、2。中位DoCB為8.4個月（95%CI：7.6～9.2）。

圖1 15例STS患者的生存曲線

9例患者行CA聯合TACE治療，mPFS為8.5個月（95%CI：6.5～10.5），mOS為16個月（95%CI：14.4～17.6）；6例患者行單純CA治療，mPFS為7.4個月（95%CI：5.0～9.8），mOS為13.4個月（95%CI：10.4～16.4），見圖3。

圖3 聯合組與CA組生存曲線

2.2 安全性

在隨訪觀察中，不良反應絕大多數為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級為貧血2例、高血壓2例、白細胞減低1例，經減量及對癥處理后緩解，未觀察到Ⅳ級或相關性死亡，見表2。

表2 Ⅰ～Ⅱ級不良反應發生病例數

3 討論

目前，轉移性STS的治療除了以多柔比星與異環磷酰胺的聯合化療外，應用較多的是帕唑帕尼。Yoo等［7］研究顯示，帕唑帕尼治療的43例轉移性STS患者mOS為8.2個月，mPFS為5.0個月，ORR為17.1%，DCR為61.0%，但在中國應用更多的是阿帕替尼。它是一種小分子血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制腫瘤新生血管的生成。一項將阿帕替尼用于治療晚期軟組織肉瘤的研究顯示mPFS為4.6個月，mOS為8.0個月，ORR為16.1%，DCR為77.4%［11］。近年來，隨著免疫治療的快速發展，ICI也逐漸應用于轉移性STS的治療。Zhou等［12］回顧性研究了38例以ipilimumab聯合nivolumab誘導治療、繼而以nivolumab單藥治療的不可切除或轉移性STS，結果mPFS為2.7個月，mOS為12.0個月。而免疫聯合靶向治療晚期STS的研究也在進行中，Martin-Broto等［13］的研究顯示，nivolumab聯合sunitinib治療晚期STS患者mPFS為5.6個月，ORR為11%，6個月PFSR為48%。

圖2 CR患者圖像

本研究觀察到的ORR為40%，CBR為86.7%，mPFS為8.5個月，mOS為15個月，效果顯著。總體上，局部介入治療通過物理或化學方法直接殺傷腫瘤，后續又可調節免疫系統［14-16］，為聯合治療的可行性奠定了理論基礎。CA通過局部組織凍結并經過多個凍融循環導致腫瘤細胞及血管損傷。而過程中釋放的抗原可與血清內抗體相結合形成免疫復合物進而被樹突狀細胞吞噬［17］，增強抗原呈遞促進機體免疫反應。同時CA后壞死腫瘤細胞中CD8+T淋巴細胞高度浸潤［18］，進一步增強了特異性抗腫瘤作用。本研究CA聯合TACE治療mOS、mPFS要優于單純CA。可能原因是一方面因為動脈栓塞后導致腫瘤壞死，減少了IL-10、TGF-β等免疫抑制因子的釋放［16］，使得局部CD4+、CD8+T淋巴細胞數量增加。同時栓塞后形成的缺氧微環境增加了HIF-1α的釋放，其可以上調細胞表面PD-L1的表達［19］，并且缺氧組織細胞壞死會誘導VEGF生成。而阿帕替尼可以高度選擇性地與VEGFR-2結合，阻斷信號傳導抑制腫瘤新生血管的生成［20］。另一方面是TACE與CA的互補增效。CA不但二次殺傷栓塞不完全區腫瘤細胞，而且改變了細胞膜通透性有利于局部化療藥物的聚集。而TACE不僅有利于確定CA靶灶范圍，還可以通過阻斷血供降低熱量損耗，從而加速冰球形成。阿帕替尼通過抑制腫瘤新生血管生成并糾正異常扭曲血管逐漸正常化，使抗PD-1單抗在腫瘤血管內保持高灌注化且CD4+、CD8+T淋巴細胞（15.3%與7%）較空白組（7.6%與2.3%）浸潤增加進而增強免疫表達［21］。同時阿帕替尼可上調P53等基因表達促進細胞凋亡，還可以增強阿霉素、奧沙利鉑等細胞毒性藥物的療效［22］。

本研究中嚴重不良反應為貧血、高血壓、白細胞減低，對癥處理后均緩解，但目前關于此種聯合治療的研究鮮有報道。而對比nivolumab聯合sunitinib治療晚期STS的研究，其Ⅲ、Ⅳ級不良反應為轉氨酶升高（16.7%）與中性粒細胞減少癥（11.5%），發生率大致相等，證明了此聯合治療良好的安全性［13］。

本研究尚有一定的局限性。首先，為單中心回顧性研究，樣本量較小。隨著研究的不斷深入，人們發現免疫治療用于不同組織學亞型的效果不盡相同。一項北美的研究納入了338例血管肉瘤患者，結果顯示皮膚血管肉瘤對免疫檢查點抑制劑較為敏感［23］。所以后續需要擴大樣本量并通過肉瘤亞型對結果進行分析，以進一步驗證該聯合治療的有效性并從中找尋獲益最大的亞組分型。其次是聯合治療的應用方法，尤其是聯合時間。介入治療會導致腫瘤抗原的釋放并促進抗原呈遞，但這種免疫調節作用是短暫的。同樣阿帕替尼會促進PD-L1表達，減輕免疫抑制，但這種免疫促進作用有時間依賴性［24］。基于此點本研究將三者同時進行以增強協同作用，但同時治療時可能會產生更大毒性，引起嚴重不良反應。目前關于聯合治療的應用方法仍處于探索階段尚無共識，而本研究出現的嚴重不良反應較少且減量及對癥處理后緩解。未來的研究應尋找此聯合治療的最佳應用方法，既能療效最佳又能良好耐受，使患者從中獲益最大。

綜上所述，局部介入聯合卡瑞利珠單抗與阿帕替尼能夠延長轉移性軟組織肉瘤患者的生存期且安全可控，未來需要進一步開展前瞻性多中心大樣本臨床試驗以證明此聯合治療的安全性與有效性。