地西他濱聯合小劑量IA方案治療老年急性髓系白血病患者的臨床療效

齊海燕 王文松 藍建平

急性髓系白血病是造血干細胞克隆性惡性血液腫瘤，治愈率低，病死率高，是嚴重威脅人類健康的惡性疾病。隨著人口老齡化、環境污染加重，年齡≥60歲的急性髓系白血病發生率逐年上升。有數據顯示，老年白血病的發病中位年齡接近70歲[1-2]，5年生存率僅5%～10%。老年白血病耐藥率高、染色體核型復雜，常由骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性腫瘤轉變而來，發病緩，癥狀不典型，診斷時多已存在多臟器功能衰退以及免疫功能差等特點，總體治療效果差，治療方案選擇受限，對化療的耐受性差，化療相關病死率也較高。因此，針對老年白血病患者，臨床需采取科學有效的治療方案，在給藥劑量上作出合理的調整，以減輕患者不良反應，改善預后。IA方案（去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷）是目前國際上公認的治療急性髓系白血病療效較好的標準誘導方案。去甲氧柔紅霉素是柔紅霉素的衍生物，結構上的改變使得腫瘤細胞對藥物的攝取增加，提高細胞毒作用，因而具有療效高，心臟毒性低的特點。DNA甲基化異常在急性髓系白血病的發生、發展中起重要的作用[3]。去甲基化藥物地西他濱是一種特異性的DNA甲基化轉移酶抑制劑，可抑制腫瘤細胞的增殖，高濃度時具有細胞毒作用，低濃度時具有去甲基化作用。基于此，本研究探討地西他濱聯合小劑量IA方案治療老年急性髓系白血病患者的臨床療效，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年10月至2020年7月浙江省人民醫院收治的老年急性髓系白血病患者72例。根據骨髓涂片細胞分類計數、骨髓流式免疫分型分析、高分辨染色體核型分析等實驗室檢查結果明確診斷為急性髓系白血病患者（急性早幼粒細胞白血病除外）。其中38例患者采用地西他濱聯合小劑量IA方案治療，為觀察組；另34例采用小劑量IA方案治療，為對照組。兩組患者性別、年齡、美國東部腫瘤協作組（Eastern Co-operative Oncology Group，ECOG）體能狀況評分、骨髓涂片中原始細胞比例、細胞遺傳學和分子遺傳學異常進行的預后分層等基線資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 1。

1.2 方法 對照組患者采用IA方案（去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷）治療，去甲氧柔紅霉素[商品名：善唯達，輝瑞制藥（無錫）有限公司，藥品注冊證號：H20150313]靜脈滴注 8 mg/m2，d1～3；阿糖胞苷（商品名：賽德薩，輝瑞制藥有限公司，藥品注冊證號：H20160403）靜脈滴注75 mg 1次/12 h，d1～7。觀察組患者采用地西他濱聯合小劑量IA方案治療。地西他濱（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字：H20120067）靜脈滴注 10 mg d1～5；去甲氧柔紅霉素靜脈滴注5 mg/m2，d6～8；阿糖胞苷靜脈滴注75 mg 1 次/12 h，d6～12。

兩組患者在治療期間，依據病情及耐受情況，予以止吐、水化、堿化等對癥處理。無法進食患者加強靜脈高營養、維持水電解質及酸堿平衡等支持治療，積極預防化療不良反應和潛在感染風險?；颊呓邮?個療程治療后如完全緩解，繼續予該方案治療4～6個療程鞏固治療；若獲得部分緩解，繼續使用原方案1個療程誘導治療，評估患者緩解情況；若患者未得到緩解，調整治療方案或參與臨床試驗。

1.3 觀察指標 觀察并比較兩組患者治療效果和不良反應發生情況。完全緩解：（1）臨床無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正常或接近正常；（2）Hb≥100 g/L（男）或≥90 g/L（女及兒童），中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L，外周血白細胞分類中無白血病細胞；（3）骨髓原粒細胞（Ⅰ型+Ⅱ型）比例＜5%。部分緩解:骨髓原粒細胞（Ⅰ型+Ⅱ型）比例5%～20%，臨床或血象中一項未達到標準。未緩解：骨髓原粒細胞（Ⅰ型+Ⅱ型）比例＞20%、血象、癥狀、體征未達到標準?？傆行?（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。不良反應包括骨髓抑制、感染、惡心、嘔吐、肝腎功能損害等。

1.4 隨訪 隨訪時間截至2020年11月16日?？偵嫫诙x為從患者接受化療開始至因任何原因死亡之日或最后隨訪的時間。無進展生存期為接受化療到疾病進展或任何原因治療失敗死亡的時間。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較 治療1個療程后，觀察組患者治療總有效率高于對照組（P＜0.05）；治療4～6個療程后，觀察組患者治療總有效率亦高于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組老年急性髓系白血病患者治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者發生Ⅲ～Ⅳ級非血液學不良反應主要是感染。觀察組患者肺部感染、骨髓抑制、惡心、嘔吐及肝腎功損害等不良反應發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組老年急性髓系白血病患者不良反應發生情況比較[例（%）]

2.3老年急性髓系白血病患者總生存期影響因素分析Cox回歸模型分析顯示，患者性別、ECOG體能狀況評分與老年急性髓系白血病患者總生存期無關（均P＞0.05）。而染色體核型、治療方案與老年急性髓系白血病患者總生存期有關（均P＜0.05），見表4。

表4 老年急性髓系白血病患者總生存期影響因素分析

2.4 兩組患者生存情況比較 72例患者中位隨訪時間11.5個月，觀察組患者存活23例，死亡15例，累計病死率 39.47%，中位總生存期 15個月（95%CI：19.87～20.12），中位無進展生存期 9.61 個月（95%CI：8.39～15.61）；對照組患者存活20例，死亡16例，累計病死率47.06%，中位總生存期 10 個月（95%CI：8.40～11.60），中位無進展生存期 6.06個月（95%CI：6.36～9.64）。與對照組相比，觀察組患者中位總生存期、中位無進展生存期均明顯改善（均 P＜0.05）。見圖 1、2。

圖1 兩組老年急性髓系白血病患者總生存曲線比較

圖2 兩組老年急性髓系白血病患者疾病無進展生存曲線比較

3 討論

急性髓系白血病是一種常見的血液惡性腫瘤。確診為髓系白血病的人群中60歲以上患者占大部分，這部分患者機體抵抗力較差、化療后骨髓抑制時間較長，免疫系統功能受損，患者更易受到病原體侵襲而發生嚴重感染性病變[4]。IA方案應用于老年白血病已取得較好的療效，但仍需根據患者年齡、ECOG體能狀況評分、基礎疾病、分子遺傳學等選擇治療方案及調整化療藥物劑量，達到遠期獲益。地西他濱是一種特異性的DNA甲基化轉移酶抑制劑，其通過抑制DNA甲基化轉移酶，改變DNA甲基化狀態，啟動抑癌基因，誘發抗腫瘤的作用。研究表明，DNA甲基化參與了急性髓系白血病的發生、發展，而地西他濱能夠抑制DNA甲基化，活化沉默的抑癌基因，發揮抗腫瘤作用[5]。地西他濱在治療骨髓增生異常綜合征中已取得了比較確切的療效。地西他濱已被歐洲藥品管理局正式批準用于年齡＞65歲的不適宜強烈化療的老年急性髓系白血病患者[6]。研究表明，老年急性髓系白血病患者應用地西他濱的血液學不良反應較小，患者的耐受性較好[7]；加用地西他濱，15.7%的患者可以獲得完全緩解[8]。有學者采用地西他濱聯合CAG方案（阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒細胞集落刺激因子）和HAG方案（高三尖杉酯堿+阿克拉霉素+粒細胞集落刺激因子）治療，完全緩解率達42.1%，1年生存率為67.5%，優于單用地西他濱治療[9]。

本研究結果顯示，地西他濱聯合小劑量IA方案治療能提高不適合強化誘導化療方案和異基因造血干細胞移植的老年急性髓系白血病患者的緩解率，且近期療效顯著。觀察組患者骨髓抑制、肺部感染、惡心、嘔吐、肝腎功能損害等不良反應發生率與對照組相當，無統計學差異；而治療1個療程后，觀察組患者治療總有效率高于對照組；治療4～6個療程后，觀察組患者治療總有效率亦高于對照組。急性髓系白血病患者根據細胞遺傳學和分子遺傳學異常進行的預后分層以及治療方案的選擇與患者總生存期有關。

綜上所述，去甲基化藥物地西他濱聯合小劑量IA方案治療老年急性髓系白血病患者臨床效果確切，未增加不良反應發生率，值得臨床借鑒。