不同貼法丁丙諾啡透皮貼劑用于全膝關節置換術后鎮痛的效果觀察

施佳萍 黃小琴 盛靜 閆應朝 瞿杭波

全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）為膝關節終末期病變患者提供了一種安全、有效地恢復膝關節功能的途徑，但TKA后疼痛也給患者帶來了苦惱[1]?；颊咝g后早期功能鍛煉可有效避免關節攣縮或粘連發生，增加膝關節屈伸運動，從而達到較滿意的手術療效。術后疼痛導致的關節制動會影響術后早期鍛煉以及功能康復，增加圍術期的并發癥。因此，治療TKA圍術期早期疼痛顯得尤為重要。

丁丙諾啡是一種強阿片受體激動類藥物，能顯著緩解中到重度的疼痛。丁丙諾啡透皮貼劑是一種長效低劑量的緩釋制劑，由丁丙諾啡和透皮緩釋系統組成，其特點是通過皮膚吸收，且具有丁丙諾啡的一般藥性，如鎮痛時間長、血藥濃度穩定、呼吸抑制等嚴重不良反應較少[2-3]。2010年7月美國FDA批準丁丙諾啡透皮貼劑上市，2013年7月在中國上市，目前丁丙諾啡透皮貼劑廣泛應用于治療各種中重度疼痛[4]。隨著藥物的廣泛應用，其主要不良反應，如頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡、便秘、皮膚反應等，亦飽受詬病[3,5]。浙江醫院骨科于2015年3月開始應用丁丙諾啡透皮貼劑以來，筆者在行TKA的患者中試用了幾種不同的貼法，以期更好地發揮其鎮痛優勢，降低不良反應發生率，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年6月至2020年4月在本院行單側人工TKA并且術前1 d應用丁丙諾啡透皮貼劑進行超前鎮痛的患者150例。納入標準：（1）除膝關節骨關節炎導致疼痛外無其他慢性疼痛病史；（2）術后同意接受止痛藥物治療觀察的患者；（3）配合進行術后康復鍛煉的患者；（4）術后住院時間為 7～14 d 的患者；（5）資料完整；（6）美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ～Ⅱ級。 排除標準：（1）伴有胃腸道病史的患者；（2）長期服用阿片類和精神類藥物史的患者；（3）伴有嚴重心腦血管等臟器疾病的患者；（4）有暈車、暈船等眩暈病史；（5）術前凝血功能、肝腎功能等檢查結果異常的患者；（6）伴有術后創口感染者。根據丁丙諾啡透皮貼劑貼法不同，分為實驗組、對照組和條件對照組3組，實驗組術前1 d應用丁丙諾啡透皮貼劑半貼（2.5 mg），3 d后增加另半貼直至術后7 d；對照組術前1 d應用全貼（5 mg）直至術后7 d；條件對照組：術前1 d直接應用半貼（2.5 mg）直至術后7 d。3組患者性別、年齡等一般情況比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

表1 3組患者一般情況比較

1.2 方法

1.2.1 材料 丁丙諾啡透皮貼劑分為5層，由內向外依次為防粘墊片、含丁丙諾啡的粘膠層、分離隔膜、粘膠層無活性藥物和膚色網狀聚酯表層。其結構降低了藥物過量和活性成分丟失風險，機械破壞貼劑也不會導致有效成分的流失。本研究所用丁丙諾啡透皮貼劑，系萌蒂制藥有限公司生產，規格為每貼5 mg。其面積為4.5 cm×4.5 cm，藥物釋放速率為 0.5 μg/h，0.12 mg/d。

1.2.2 治療方法 所有患者的手術治療均由科內同一醫療團隊完成，椎管內麻醉后取膝前正中切口，髕骨旁內側入路。先脛骨后股骨截骨，骨水泥聯合進口后穩定型假體固定，術中使用電刀髕周去神經化處理。假體安裝后檢查患膝被動活動度恢復至正常，留置引流管，彈力繃帶進行包扎。所有患者術前1 d根據說明書分別按3種不同貼法將丁丙諾啡透皮貼劑貼于患者前胸上部或上臂外側。術后均靜脈應用氟比洛芬酯100 mg，2次/d，鎮痛至術后第5天。手術后24～48 h拔除創口引流管。同時請康復科會診，下肢關節康復器輔助下行膝關節伸屈功能鍛煉，助行器輔助下離床行走。

1.3 觀察指標與療效判定 分別于術前1 d，術后1、2、3、5、7 d 采用視覺模擬評分法（visual analogue scale,VAS）評定患者疼痛程度。0分為無痛，1～3分為輕微疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為疼痛難忍。觀察并記錄3組患者藥物不良反應發生情況。不良反應包括便秘、惡心、嘔吐、口干等胃腸道反應，頭痛、頭暈、嗜睡、意識模糊等中樞神經系統反應，瘙癢、紅斑等皮膚過敏反應。

2 結果

2.1 手術前后不同時點組間VAS評分比較 3組患者術后 1、2、3、5、7 d VAS 評分比較差異均有統計學意義（均 P＜0.05）；術后 1、2、3、5、7 d 條件對照組 VAS評分均高于對照組，術后2、3 d實驗組VAS評分均高于對照組，術后3、7 d實驗組VAS評分均低于條件對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 2。

2.2 手術前后不同時點組內VAS評分比較 3組患者組內各時點VAS評分比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。術后1 d 3組患者VAS評分均高于術前1 d，術后2 d 3組患者VAS評分均低于術后1 d，術后3 d 3組患者VAS評分均低于術后2 d，術后5 d 3組患者VAS評分均低于術后3 d，術后7 d 3組患者VAS評分均低于術后5 d，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 3組患者手術前后不同時點VAS評分比較（分）

2.3 3組患者藥物不良反應發生情況比較 3組患者藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。部分患者同時出現2個以上不同系統的不良反應，見表3。

表3 3組患者藥物不良反應發生情況比較

3 討論

作為近年新型的疼痛治療方式，丁丙諾啡透皮貼劑貼附皮膚后，7 d持續釋放，具有非口服、依從性高、老年和腎功能不全者不需調整劑量等優點[6-7]。據文獻報道，丁丙諾啡透皮貼劑已經成為骨科鎮痛方式的重要選擇之一[4,8-9]。

雖然國內應用的5 mg規格的丁丙諾啡透皮貼劑相比與歐美國家應用的20 mg劑量已經大大減少[10-11]，但近些年的臨床應用過程中，其不良反應發生率仍居高不下。文獻報道，5 mg丁丙諾啡透皮貼劑用于骨科手術術后鎮痛不良反應發生率為10%～23%[8-9,12-13]。本院骨科自2015年3月開始應用5 mg丁丙諾啡透皮貼劑，據臨床觀察其不良反應為18.00%，許多患者因其不良反應出現較嚴重的頭痛、頭暈、嗜睡伴有惡心、嘔吐的癥狀。這些臨床癥狀對于術后虛弱的患者無疑是一次極大打擊。據本科室護理團隊觀察，對照組2例老年患者因應用丁丙諾啡透皮貼劑，于3 d后出現頭痛、頭暈、嗜睡伴有惡心、嘔吐，癥狀持續7 d左右，期間患者出現食欲不振、煩躁、難以入睡等癥狀，最終致患者體重下降約3 kg。因此，本科室醫護團隊通過與患者溝通，開發出貼附前3 d折疊防粘墊片給予一半劑量，3 d后撕掉防粘墊片給予全劑量的方式，以期緩沖丁丙諾啡成分入血對患者神經系統和胃腸道系統的不良反應。TKA術后早期行關節功能鍛煉對防止關節粘連至關重要，但大部分患者術后3 d內鍛煉時感到5分以上疼痛。因此本研究選擇TKA術后患者為研究對象，比較幾種丁丙諾啡透皮貼劑不同貼法的效力與安全性，具有較高的疼痛評分可靠性與組間可比性。

本研究結果表明，除術后2、3 d實驗組疼痛評分較對照組略高外，術后其他時間兩組比較差異并無統計學意義，表明本研究團隊嘗試的前3 d減半劑量的貼法鎮痛效果可觀。而若術后均用半貼丁丙諾啡透皮貼劑（條件對照組），則術后 1、2、3、5、7 d 疼痛評分均較對照組高，顯示術后2.5 mg的丁丙諾啡鎮痛效果較差。術后不良反應方面，對照組不良反應發生9例，大部分患者有頭痛、頭暈、嗜睡伴有惡心、嘔吐的癥狀；實驗組不良反應發生4例，雖然與對照組比較差異無統計學意義，但可見隨著前3 d丁丙諾啡貼劑劑量減半，不良反應發生率從18.00%降至8.00%，而其中頭痛、頭暈、嗜睡、意識模糊等中樞神經系統不良反應明顯下降。條件對照組因其劑量較低不良反應發生更少。

丁丙諾啡透皮貼劑的有效成分與丁丙諾啡阿片受體亞型 μ、κ、δ和孤啡肽受體（ORL-1）結合部位均有一定的親和力[14]。其鎮痛作用的調控主要通過μ受體，相對低的劑量便能激活μ阿片受體，產生鎮痛作用，其最大鎮痛強度可達嗎啡的75～100倍[15]。過往文獻報道，丁丙諾啡透皮貼劑的藥物不良反應與其中樞性作用機制有關，通常發生于用藥早期，多數堅持用藥 3～4 d后緩解，嚴重的器質性病變未被發現[13]。但是丁丙諾啡與μ受體親和力高，解離速度較慢，雖然發揮了其鎮痛作用持久的優點，但一旦發生不良反應也存在不良反應持久的風險。本研究嘗試用藥前3 d劑量減半，以期延長丁丙諾啡血藥濃度的達峰時間，以緩沖丁丙諾啡對患者神經系統和胃腸道系統的不良反應。結果表明實驗組貼法未明顯降低丁丙諾啡透氣貼劑對TKA后的鎮痛效果的情況下減少了TKA患者術后不良反應的發生率。

本研究存在一定的不足。第一，盡管本文樣本經過嚴格入選標準篩查，由于是回顧性研究，隨機抽取過往3種貼法的TKA患者各50例，未對納入者的所有潛在影響研究結果的因素進行一對一的評估。第二，本研究疼痛評分由患者當天對膝關節主、被動活動以及靜息時疼痛的主觀感受進行綜合評定的，必定隨著患者當天所處的疼痛狀態而有所誤差。第三，本研究根據丁丙諾啡透皮貼劑的一般藥理常識，猜測減半劑量的丁丙諾啡透皮貼劑可延遲達峰時間，但礙于條件限制，實際并未進行血藥濃度測定，因此今后需更多研究者進一步測定每種貼法的血藥濃度變化。

綜上所述，丁丙諾啡透皮貼劑前3 d減半劑量的貼法與全貼應用相比具有可觀的術后鎮痛效果，同時減少了藥物不良反應的發生，但是這一結果需要更大樣本量、前瞻性及多中心研究來證實。