細胞自噬與皮膚相關疾病研究進展

張宇

摘要：自噬作為一種溶酶體降解途徑，它對生存、分化、發育和體內平衡具有至關重要的作用。最新的研究表明，自噬在一些皮膚疾病中也起到重要的作用，本文就目前自噬在皮膚相關疾病的作用研究進展做一綜述。

關鍵詞：細胞自噬 皮膚病

【中圖分類號】R751 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）07--02

自噬（autophagy）是真核細胞對持續性內外刺激的非損傷性應答反應，在各種代謝壓力下，細胞內的蛋白質、細胞器和胞質通過自噬作用被包裹、消化再利用。具體而言，自噬能夠保護生物體免受包括感染、癌癥、神經退行性變、衰老和心臟病等在內的各種病理的影響，發揮適應性作用。

1.自噬概述

1.1自噬的機制：

自噬是一種重要的、進化保守的溶酶體降解途徑，通過消除蛋白質聚集物和受損的細胞器來控制細胞質的質量。它包括巨噬細胞自噬、伴侶介導的自噬和微自噬。巨自噬是一種主要參與非生物蛋白降解和清除以及各種亞細胞細胞器降解的現象，是本綜述的主要重點。它從單細胞生物到人類都高度保守。

1.2自噬在細胞生命活動中的作用

在幾乎所有細胞中，自噬發生在較低的基礎水平，以執行穩態功能，如蛋白質和細胞器轉換。當細胞需要產生細胞內營養和能量時，例如在饑餓、生長因子退出或高生物能量需求時，它會迅速上調。當細胞準備進行結構重塑時，如在發育過渡期間，或清除自身的破壞性細胞質成分時，如在氧化應激、感染或蛋白質聚集積累期間，自噬也會上調。

對機體禁食最進化保守的細胞反應之一是激活自噬溶酶體降解途徑，這是一個細胞自消化自身成分的過程。這種自我消化不僅能在禁食期間提供維持重要細胞功能的營養物質，還能清除細胞中多余或受損的細胞器、錯誤折疊的蛋白質和入侵的微生物。這些功能可能對自噬介導的抗衰老、癌癥、神經退行性疾病和感染的保護至關重要。

1.3自噬的調控

哺乳動物細胞饑餓誘導的自噬巨噬發生于三個階段：包括吞噬體的起始階段、延伸階段、降解階段。

起始階段：正常情況下，自噬體的形成是從吞噬體組裝位點上的組裝點開始的。吞噬體的形成主要需要III磷酸肌醇3-激酶（PI3K） Vps34，它在含有自噬連接蛋白Atg6 （Beclin-1）、Atg14以及Vps15 （p150）蛋白的大分子復合物中發揮作用。大量蛋白質參與自噬的早期階段尤其是自噬連接蛋白Atg5 Atg12， Atg16以及粘著斑激酶（FAK）的酶和200 kDa 家族相關蛋白質（FIP200），構成與自噬鏈接蛋白質結合后的哺乳動物直接同源Atg1（或ULK1）和Atg13。

延伸階段：兩個類泛素化反應與吞噬膜的延伸有關。最初，泛素樣Atg12通過酶偶聯到Atg7和Atg10，與Atg5形成復合物。自噬連接的Atg5-Atg12蛋白復合物與Atg16L1通過非共價結合發生。復合物隨后附著在吞噬體上，并從成熟的自噬體中分離出來。在第二個自噬體形成系統中，LC3 （MAPLC3/Atg8/LC3）與脂質磷脂酰乙醇胺（PE）連接，并受到Atg7 （E1-like）和Atg3 （E2-like）的刺激產生LC3-II。

自噬體的降解：LC3-II通過與接合蛋白相互作用，促進長壽和廣泛利用的蛋白質之間的聚集物，和受傷或死亡的細胞器的靶向降解。P62作為一個選擇性的適配器附著在運載蛋白上最終降解。此外，p62也可能通過lc3相互作用區（LIR）與位于自噬體膜外側的LC3-II連接。p62是自噬小體和LC3-II的特定底物的靶點，也被用來測量自噬通量。自噬小體融合后，適配器和載體降解。自噬產物在細胞質內循環，并幫助在暴露于應激源和饑餓后恢復重要的細胞過程。

2 自噬與相關皮膚病

2.1光老化

到達地球表面的太陽紫外線輻射分別由較長的UVA （320-400 nm）和較短的UVB （280-320 nm）波段組成。這兩種輻射都能穿透厚厚的臭氧層，到達生物圈。長波UVA約占太陽地面紫外線的95%，它能深入真皮，甚至到達皮膚的皮下層。由于其氧化性，UVA能夠通過ROS生成破壞DNA和其他生物分子。UVA和UVB的不同生物學效應與它們相互作用的生物分子類型有關。

陽光中的UVA成分被認為是光老化皮膚的真皮細胞外基質（ECM）顯著變化的主要原因。UVA誘導ROS的形成與DNA堿基的氧化有關，導致標志性的DNA病變，如8oxo-脫氧鳥嘌呤（8-oxodG），這是一種已知的強誘變性病變。uva介導的ROS的產生主要是氧化磷脂，隨后形成氧化磷脂-蛋白加合物。25-羥基膽固醇（25-OH）是紫外線照射形成的氧化脂類之一，足以激活皮膚角質形成細胞的自噬，并在誘導形態學變化和分化中發揮重要作用。自噬促進UVA照射后這些代謝加合物的降解。通過最小化這些基于蛋白質的加合物和聚集物，交聯，并最終從細胞中清除潛在的有毒蛋白片段，可以破壞衰老和與衰老相關的疾病。然而，自噬介導的對這些廢物的清除隨著時間的推移而減少，導致氧化磷脂-蛋白加合物和氧化聯合基團增加，共同積累并促進皮膚光老化。

UVB約占陸地紫外線的5%，至少可到達表皮和真皮上部，并可通過表皮-真皮信號誘導真皮變化。自噬受到uv介導的多種信號通路的調節。自噬的缺陷也被證明會引起皮膚嚴重的炎癥反應，因為炎癥小體激活的激活，以及紫外線照射誘導ROS的產生和促炎細胞因子的異常釋放。

真皮成纖維細胞是皮膚衰老的有力指標，老年皮膚成纖維細胞的基礎自噬通量與年輕成纖維細胞的基本自噬通量相當。隨著老化細胞產生廢物的速度和數量的增加，推測這種自噬通量可能不足以保持老化細胞的“清潔”，從而導致皮膚老化。

體外細胞衰老過程中自噬的基礎水平增加。而衰老皮膚的自噬基礎水平不變。在體外細胞衰老過程中，一些主要的應激來源是正常的生化和代謝過程，累積的分子損傷，甚至使用塑料培養瓶的細胞培養條件和促進氧化損傷的高氧水平也會引起應激。將培養皮膚細胞的研究結果與皮膚活檢的組織切片等同起來，可能只會部分地闡明生物過程的復雜性，基于細胞培養的結果清楚地表明，在人類皮膚成纖維細胞中，基礎AP活性水平與年齡相關，這種增加來自年老捐贈者的組織切片中與來自年輕捐贈者的組織切片中沒有區別。

2.2黑素細胞

黑素細胞，負責黑色素生物合成的細胞，含有黑素小體，一種來自內體室的與溶酶體相關的獨特細胞器。在黑素體中，黑色素是通過酪氨酸作為底物的催化途徑合成的。

最近，一種新的機制被提出，黑素細胞產生黑色素，允許周圍的角質形成細胞使黑素細胞遠離有害的紫外線影響。與此同時，越來越多的證據表明黑色素在光敏劑方面發揮著重要作用。雖然黑素小體轉移的整個機制尚未闡明，但已經提出了三種可能的黑素小體轉移機制。基于目前的模型，黑素小體通過形成黑色素帽在保護表皮細胞免受紫外線照射中發揮重要作用，其功能是保護角質形成細胞的細胞核。另一項研究表明，從細胞質到溶酶體的自噬途徑在人表皮角質形成細胞中黑素小體的降解中起著重要作用。

另一項研究表明，自噬過程通常由AKT/mTOR通路負調控，p53驅動，與凋亡過程相同。在這方面，自噬清除黑素體可以促進DNA損傷誘導的凋亡或惡性轉化。此外，uvb誘導的角質形成細胞黑素體持續存在可能是由于FGFR2內化和降解后自噬減少。值得注意的是，FGF7-FGFR2信號可通過刺激自噬小體的形成和轉換來促進自噬過程。此外，BNIP3在人角質形成細胞中的表達被證明可以促進自噬誘導，而其并不進入角質形成細胞。BNIP3通過刺激ERK和JNK活性誘導的自噬是由角質形成細胞中的活性氧（ROS）介導的。

在正常的人表皮角質形成細胞中，黑素體在溶酶體中降解，自噬在角質形成細胞中顯著促進黑素小體降解，而在黑素細胞中則沒有。自噬通過調節角質形成細胞中的黑素小體降解，對膚色的測定起到了很大的作用，而且種族群體間這一過程的變化與種族膚色的變化有關。來自白種人皮膚的角質形成細胞比來自非裔美國人（AA）皮膚的角質形成細胞具有更高的自噬活性。自噬通過調節角質形成細胞中的黑素小體降解在膚色測定中發揮關鍵作用，從而有助于膚色的種族多樣性。

2.3腫瘤

紫外線輻射是導致皮膚癌的主要環境風險因素，約50%的皮膚癌與紫外線照射有關。在皮膚癌中，自噬可以致癌也可以抑制腫瘤，這主要取決于腫瘤細胞的類型，壽命，致癌環境。自噬通過促進ROS清除、DNA修復和致癌蛋白底物作為腫瘤抑制機制。另外，自噬也通過自噬介導的細胞內循環來促進腫瘤的發展，為大分子提供持續的細胞增殖。

此外，自噬轉錄抑制因子BRD4的活性增強驅動了另一種類型的癌癥NUT中線癌，這表明自噬轉錄調控因子對腫瘤發生的影響可能是細胞類型特異性的。目前還不清楚TFEB調控的基因網絡的特定亞群是否可以被誘導來避免那些有助于腫瘤發生的基因，而不失去對自噬-溶酶體途徑的有益影響。另一種替代策略是間歇和/或有限時間激活TFEB，以避免潛在的致癌效應。

一些報告還強調了自噬激活在癌癥治療中涉及誘導免疫原性細胞死亡的有益作用。在這種情況下，具有自噬能力的垂死腫瘤細胞主動釋放ATP和高遷移率組盒1蛋白b1 （HMGB1）。它們將免疫效應因子招募到腫瘤床中，從而觸發腫瘤特異性免疫反應。因此，激活自噬而不是抑制自噬可以被認為是提高癌癥治療效果的策略。

為了在治療上利用這些發現，有必要確定觸發最佳腫瘤靶向免疫反應的化療和/或放療方案，并確定對這種治療策略敏感的癌癥類型。基因背景也被證明對確定自噬在癌癥中的作用是重要的。自噬在癌癥治療中似乎是一把雙刃劍，它是否能夠被成功地靶向抑制或誘導，以獲得治療效益仍有待確定。

癌癥的另一個重要風險因素之一是年齡，這對自噬有不利影響。在老年人或動物中，有缺陷的自噬導致受損線粒體異常清除，導致炎癥升高，ROS和蛋白質聚集體積累，導致內質網應激。這些細胞缺陷有助于不同的退行性疾病，并增強腫瘤的起始和惡性進展。

3.展望、結語

深入了解自噬機理，研究皮膚色素沉著的多樣性背后的機制。為治療皮膚色素沉著障礙的有效策略和開發控制膚色的有用技術提供了基礎，以及為美容技術的發展提供了基礎。盡管自噬活性隨著年齡的增長而存在爭議，但自噬在對抗衰老中起著至關重要的作用，針對其調控的策略應該對預防皮膚衰老有希望。

自噬可能被認為是一種新的途徑，以防止光老化和皮膚癌。對自噬和光老化之間轉換機制的理解為研究紫外線相關疾病和治療方法提供了有價值的見解。這反過來應該為自噬靶向治療提供一個分子平臺，以減緩與衰老相關的慢性疾病，包括光老化和其他紫外線誘導的皮膚疾病，如皮膚癌。

在腫瘤方面，自噬可在多個階段抑制和促進腫瘤的進展和轉移。這使得腫瘤治療干預復雜化，為了達到預期的自噬調節效果并避免疾病的潛在惡化，需要評估皮膚腫瘤主要誘發因素、細胞的類型、腫瘤進展階段和腫瘤微環境。

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