沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭治療中的研究進展

努熱曼古麗·阿布都克熱木 宋博凡 馮 俊▲

1.安徽醫科大學附屬合肥醫院 合肥市第二人民醫院心內科，安徽合肥 230011；2.安徽省第二人民醫院心內科，安徽合肥 230011

心力衰竭（heart failure，HF）是一種復雜的臨床綜合征，可由心臟結構或功能異常導致。HF時因心臟充血和（或）排血能力受損，心臟無法產生足夠的心排血量來滿足組織的代謝需求，導致呼吸困難、疲勞等癥狀，以及頸靜脈壓升高、心動過速或外周水腫等體征。HF在一般人群中的患病率正在逐漸增加，目前成為了一個主要的世界公共衛生問題。在發達國家成年人中有1%～2%的人口患有心力衰竭，在70歲以上的人群中患病率達到10%以上[1-2]。在中國，目前HF患者的平均發病年齡為（66±15）歲，且發病率呈逐漸上升趨勢[3]。以往的大量試驗表明，HF盡管在治療上取得了很大進展，但發病率和病死率仍較高（五年生存率為50%）[4]。

近二十年來，HF在藥物治療方面取得了良好的進展和創新。最新被研究成功的復合物—沙庫巴曲纈沙坦（最初命名為LCZ696），已被證明可以顯著改善大多數心力衰竭患者的生活質量和癥狀[5]。大量多中心研究及真實世界研究均表明，沙庫巴曲滅活腦啡肽酶這種創新的治療方法適用于收縮功能受損的NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級的患者[5-7]。最近大量研究發現其在射血分數保留的HF（HFpEF）患者中的有利作用[8-11]。沙庫巴曲纈沙坦作為一種新型心力衰竭藥物，近年來在各項臨床試驗中取得了良好的治療效果并且安全可耐受。其在心力衰竭治療中可謂是一個里程碑式的發現，并被近年來各大心力衰竭指南推薦。

1 沙庫巴曲纈沙坦的作用機制

沙庫巴曲纈沙坦是一種單分子共結晶藥物，由血管緊張素Ⅱ拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前體藥物沙庫巴曲（AHU377）以1∶1摩爾比組成。沙庫巴曲被攝入人體后，經過代謝形成有活性的成分—LBQ657，后者通過抑制腦啡肽酶減少利鈉肽的降解，使體內利鈉肽的濃度升高，進而起到擴張血管、抑制腎素和醛固酮的釋放、抑制心室重塑等效果。同時LBQ657還可增加心肌環磷酸鳥苷的產生，因而有改善心肌舒張、減少心肌肥大的作用。上述過程共同抑制HF患者過度激活的神經內分泌系統，在HF患者中產生有利的臨床結局。

腎素血管緊張素醛固酮系統（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的激活是HF病理生理機制的關鍵。HF時因心排血量降低，RAAS激活導致水鈉潴留，增加心臟前負荷；RAAS激活還可以導致心室重塑，加重心肌損害并進一步惡化心功能。然而單獨使用腦啡肽酶抑制劑，不僅無抑制RAAS的作用，反而會升高血液中腎上腺髓質素、血管緊張素Ⅱ、緩激肽及內皮素Ⅰ等的水平以抵消利鈉肽的作用，故加入RAAS抑制劑以達到更好的抗心衰效果，見圖1。

圖1 沙庫巴曲纈沙坦的作用機制

2 臨床療效

2.1 在射血分數降低的心力衰竭中的療效

PARADIGM-HF是一項具有高度統計學意義（P=0.0000004）、內部一致（無小組交互）、多中心（研究站點位于47個國家）的大型研究（包含8399名研究對象），其結果顯示沙庫巴曲纈沙坦對全球HF發病率和死亡率有很大影響（心血管死亡/住院治療心力衰竭和全因死亡率分別減少20%和16%）[12]。該試驗對收縮期心衰（NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級）患者使用沙庫巴曲纈沙坦（200 mg，2次/d）與依那普利（10 mg，2次/d）的療效進行比較。研究結果顯示，與接受依那普利治療的4212例患者相比，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的4187例射血分數降低的HF（HFrEF）患者的LVEF顯著改善，心力衰竭死亡率和住院率顯著降低。此外，PARALLEL-HF研究顯示了類似于PARADIGM-HF試驗的臨床結果[13]。

2.2 在射血分數保留的心力衰竭中的療效

PARAMOUNT研究是一項Ⅱ期、隨機、平行、雙盲多中心試驗，其研究對象為NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級、LVEF≥45%、NT-proBNP＞400 pg/ml的患者，旨在比較兩組患者體內NT-proBNP水平的變化。研究對象以1∶1比例隨機分配到沙庫巴曲纈沙坦組（2次/d，劑量逐漸滴定至200 mg）和纈沙坦組（2次/d，劑量逐漸滴定至160 mg）。治療36周后的研究結果顯示，與纈沙坦組相比，沙庫巴曲纈沙坦組患者的NT-proBNP水平明顯降低，該研究同時觀察到了沙庫巴曲纈沙坦組患者左方容積較纈沙坦組顯著縮小。此外，另外一項研究也觀察到沙庫巴曲纈沙坦改善了HFpEF患者的左房容積、NYHA心功能級別和腎小球濾過率，并降低了NT-proBNP的水平[9]。

最近Kuno等[10]研究者進行了一項薈萃分析研究，以比較HFpEF患者中RAAS抑制劑的作用，該研究得出RAAS抑制劑不影響病死率，但沙庫巴曲與纈沙坦聯合使用可降低HFpEF患者的住院率。然而，PARAGON-HF研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦組HFpEF患者的住院率和心血管死亡率未降低[11]。

2.3 在急性心力衰竭中的療效

PIONEE R-HF研究納入了881例急性失代償期心力衰竭（ADHF）的住院患者（LVEF≤40%，NT-proBNP ≥ 1600 pg/ml或 BNP ≥ 400 pg/ml），當患者血流動力學穩定后被隨機分配到沙庫巴曲纈沙坦組（200 mg，2次/d）和依那普利組（10 mg，2次/d）。結果表明，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦顯著降低了此類患者的血液NT-proBNP水平及再入院率[7，14]。而另一項研究表明，在新診斷的HF患者中及早開始使用沙庫巴曲纈沙坦可以改善患者遠期預后并延緩疾病的進展[15]。

3 真實世界研究

Hsiao等[16]研究者對452例服用沙庫巴曲纈沙坦的患者進行了預后分析，與PARADIGMHF的研究對象相比，該研究納入的患者有較高的基線血清肌酐水平（平均值：1.5 mg/dlvs.1.1 mg/dl）和BNP水 平（中 位 數：554.5 mg/mlvs.255 pg/ml）。12個月后，41.6%的患者接受沙庫巴曲纈沙坦的藥物劑量不到標準劑量的一半。12個月內全因死亡、心血管死亡和心力衰竭再入院率分別為3.0%、1.1%和6.9%。分析同時擁有基線水平及隨訪12個月后數據的患者的腎功能時發現，接受沙庫巴曲纈沙坦治療12個月后患者腎功能沒有變化（1.7～ 1.8 mg/dl，P=0.091），LVEF 水平提高（30.8%～36.8%，P＜0.01），BNP和尿酸水平下降（分別為777.0～655.8 pg/ml，P=0.032；7.5～ 7.1 mg/dl，P=0.009）。由此研究者得出結論，真實世界中沙庫巴曲纈沙坦治療HF是安全有效的。

一項觀察性研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療后HFrEF患者的心血管死亡率或無計劃再住院率低于標準心力衰竭治療組（21.5vs.30.9%）[17]。該研究同時觀察到，與合并慢性腎病Ⅰ期至Ⅲ期的患者相比，慢性腎病Ⅳ期或Ⅴ期的患者獲益更顯著。另一項觀察性研究結果顯示，與貝那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦使終點事件（心血管死亡事件發生率、全因死亡率及HF再住院率）相對風險降低了33%（HR=0.67，95%CI：0.46 ～ 0.87，P=0.022），試驗組6 min步行試驗較基線期的增加顯著大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）[18]。

一項注冊研究對60例服用沙庫巴曲纈沙坦的HF患者進行12個月的隨訪研究，研究結果顯示12個月后不僅LVEF、左室舒張末容積及左心房面積等的超聲參數較前顯著改善，右心室三尖瓣環平面收縮偏移[TAPSE，（17.8±3.9）mmvs.（16.5±4.0） mm，P＜ 0.001]、肺動脈收縮壓 [PasP，（31.0±12.8） mmHgvs.（34.7±12.5） mmHg，P＜0.05]等超聲參數均有改善[19]。

4 安全性和耐受性

沙庫巴曲纈沙坦常見的不良反應包括引起低血壓、高鉀血癥、腎功能不全、血管神經性水腫及干咳等[20]。

PARADIGM-HF研究結果顯示，與依那普利組相比，沙庫巴曲纈沙坦組發生不同程度血管性水腫的患者比例較高，但是兩組差異無統計學意義，且兩組均沒有因嚴重血管性水腫發生氣道損傷或需要機械氣道保護的情況。另外，沙庫巴曲纈沙坦組發生癥狀性低血壓的比例較依那普利組高，但很少有患者需要停用藥物，而沙庫巴曲纈沙坦組發生腎功能損害、高鉀血癥和咳嗽等情況的患者比例較低[12]。其他一些研究也得出，比起ACEI/ARB類藥物，沙庫巴曲纈沙坦引起癥狀性低血壓及血管性水腫比例較高，但血清肌酐或鉀水平升高的發生率較低[11，21]。

PARAMOUNT研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦有著更強的降壓作用，但是與纈沙坦組患者具有相似的耐受性，這在更多的高血壓試驗中也得到了證實[8]。

Jhund等[22]研究者比較了沙庫巴曲纈沙坦與依那普利在心力衰竭患者中的安全性，研究結果顯示使用沙庫巴曲纈沙坦組患者低血壓不良事件的發生率高于依那普利組，且在高齡、腎功能不全及射血分數低的患者中更容易出現低血壓，但是大部分患者可耐受，很少有患者需要停藥。

TRANSITION試驗是一項多中心、隨機對照、開放標簽的大型臨床試驗，研究對象為1002例ADHF患者，研究目的是探討因ADHF住院治療的HFrEF患者分別于出院前和出院后接受沙庫巴曲纈沙坦治療的耐受性和最佳給藥時間點[23]。治療10周后隨訪結果顯示出院前組與出院后組分別有224例（45.4%）患者和248例（50.7%）患者達到200 mg、每日兩次的目標劑量，兩組患者的早期起效耐受性具有可比性。該研究結果證明了對于因ADHF入院的患者，早期使用沙庫巴曲纈沙坦無論是在院或者出院后都是安全的。

5 當前的指南及建議

在2016年更新的HF指南中，AHA/ACC及ESC均將使用沙庫巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB治療HFrEF作為IB類推薦[24-26]。2017年的加拿大HF管理指南建議，在HFrEF患者中使用沙庫巴曲纈沙坦替代ACEI或ARB類藥物[27]。同樣，2018年的中國HF指南也推薦用沙庫巴曲纈沙坦替代ACEI、ARB類藥物，以降低HF患者的發病率及病死率（Ⅰ，B）[28]。

實際工作中，沙庫巴曲纈沙坦劑量上升的滴定仍然具有挑戰性。現實世界中HFrEF患者往往表現出較臨床研究更嚴重的癥狀、更多的合并癥和欠佳的藥物處方[29-30]。此外，亞洲人群在PARADIGM-HF試驗中代表性不足，僅占試驗組的18%左右。在一項研究中，17%的HFrEF患者因有癥狀性低血壓或腎功能損害而不加升滴定，在開始沙庫巴曲纈沙坦治療之前，只有50%的患者服用了ACEI或ARBs的目標劑量[31]。在此背景下，有必要改進新概念和新策略，在真實世界使用沙庫巴曲纈沙坦的過程中，需要對藥物不良反應進行嚴密的觀察，特別是部分更容易發生低血壓、血管性水腫的患者（高齡、腎功能低下、低射血分數），必要時及時停用相關藥物，并進行必要的監測與治療。