咖啡酸片聯合傳統免疫治療干燥綜合征血液系統損害的臨床療效

孟德釬 李永勝 李 鞠 王 凱 張鐘元 許益琳

1.南京醫科大學附屬淮安第一醫院免疫風濕科，江蘇淮安 223300；2.南京醫科大學附屬淮安第一醫院腫瘤內科，江蘇淮安 223300

原發性干燥綜合征（primary Sjogren's syndrome，pSS）是以淚腺、涎腺等外分泌腺體受累為主的慢性自身免疫性疾病。該綜合征可造成多系統損害，血液系統受累常見，表現為單系或多系血細胞減少，可并發淋巴瘤[1-4]。血細胞減少與pSS病情活動密切相關，有助于臨床病情評估[5-6]。pSS血液系統受累患者可使用糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，療效可靠[1]。本研究用咖啡酸片聯合醋酸潑尼松、硫酸羥氯喹治療pSS伴外周血白細胞、血小板減少的患者獲得一定療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集并分析2018年10月至2019年10月在南京醫科大學附屬淮安第一醫院風濕免疫科門診或住院部確診的原發性干燥綜合征伴有白細胞減少、血小板減少的患者。全部患者均符合2002年干燥綜合征的國際分類標準和除外標準[7]。納入標準：未使用過糖皮質激素和免疫抑制劑，或者停藥3個月以上并伴白細胞、血小板減少者。排除標準：①急慢性感染、活動性結核病患者；②合并其他結締組織病者；③有嚴重心、肝、腎、腦、呼吸、造血、內分泌系統疾病以及精神疾病的患者；④合并惡性腫瘤者；⑤外周血白細胞計數＜1.0×109/L或血小板計數＜10×109/L者；⑥臨床資料不全者。

共入組患者72例，均符合納入和排除標準。隨機分為治療組（n=36）和對照組（n=36）。治療組女34例，男2例，年齡20～69歲，平均（44.6±11.7）歲，體重（49.8±13.9）kg，病程0.5～7年，平均（3.3±0.9）年；對照組女35例，男1例，年齡19～66歲，平均（42.4±10.5）歲，體重（53.4±15.4） kg，病程1～8年，平均（3.8±1.2）年。兩組患者均未合并其他惡性血液病，兩組性別、年齡、體重、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。此研究獲得醫院醫學倫理委員會批準并嚴格遵守倫理學標準進行，所有患者均自愿參加該研究。

1.2 方法

對照組予硫酸羥氯喹（上海中西制藥有限公司，國藥準字 H19990263）0.2 mg，2次 /d，口服，聯合醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207）10 mg，每日清晨口服一次。治療組需加服咖啡酸片（山東德州德藥制藥有限公司，國藥準字 H37020537）0.2 mg，3 次 /d，口服。療程共4周，患者在治療前和治療4周后到醫院檢查。

伴隨用藥：所有患者均同時口服相同的鈣片、骨化醇、胃黏膜保護藥物。禁止同時服用其他中成藥及可提升血細胞的藥物。

1.3 觀察指標

所有患者在治療前和治療4周后至醫院接受體檢，測量血壓、血常規、肝腎功能等并記錄并發癥及不良反應情況（肝腎功能損害、高血壓、過敏、惡心、納差、上腹部隱痛不適、食欲不振等）、是否合并活動性感染及其他疾病情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理，所有數據均經K-S檢驗，符合正態分布的計量資料采用（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用 [n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后白細胞計數比較

治療前兩組患者白細胞計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組白細胞計數在治療4周后均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.01），治療組白細胞計數在治療4周后高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后白細胞計數比較（，×109/L）

表1 兩組患者治療前后白細胞計數比較（，×109/L）

組別 n 治療前 治療4周后 t值 P值治療組 36 2.82±0.56 7.33±1.80 17.193 0.000對照組 36 2.95±0.64 5.80±1.36 11.368 0.000 t值 0.966 3.670 P值 0.340 0.000

2.2 兩組患者治療前后血小板計數比較

治療前兩組患者血小板計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組血小板計數在治療4周后高于治療前（P＜0.01），治療組血小板計數在治療4周后高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后血小板計數比較（，×109/L）

表2 兩組患者治療前后血小板計數比較（，×109/L）

組別 n 治療前 治療4周后 t值 P值治療組 36 57.14±22.00 156.03±87.92 10.837 0.000對照組 36 52.22±18.51 123.72±64.38 8.342 0.000 t值 1.093 2.072 P值 0.282 0.046

2.3 兩組患者并發癥及藥物不良反應比較

所有患者均無并發癥，無肝腎功能損害、高血壓、過敏等嚴重不良反應，均未合并活動性感染及其他疾病。治療組3例（8.33%）患者出現惡心、納差，給予雷貝拉唑腸溶片及嗎丁啉好轉；對照組2例（5.56%）患者出現上腹部隱痛不適、食欲不振，給予雷貝拉唑腸溶片及嗎丁啉處理后好轉。兩組不良反應率比較，差異無統計學意義（χ2=0.212，P=0.645）。

3 討論

原發性干燥綜合征（pSS）易侵犯血液系統，主要是免疫因素介導的外周血細胞破壞，該綜合征是在感染等因素作用下，機體免疫功能出現異常，導致外分泌腺大量淋巴細胞浸潤，繼而發生炎癥和破壞。除此之外，患者血液中還產生多種自身抗體導致血細胞被破壞。

pSS患者的唾液腺中浸潤的淋巴細胞大多為CD4+T細胞，可釋放細胞因子使B淋巴細胞活化、增殖，B細胞高度活躍，產生大量自身抗體，如抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗紅細胞抗體、抗血小板抗體、抗中性粒細胞抗體及抗人球蛋白抗體等。pSS可以表現為正細胞性貧血和溶血性貧血、白細胞減少、血小板減少[6，8-9]。約1/3的pSS患者可見白細胞計數減少，部分為重度減少，占14%，認為其原因與患者產生抗SSA、抗SSB抗體等自身抗體有關[10]。pSS患者出現白細胞減少且易合并肺動脈高壓[11-12]，因此需予以高度重視。部分pSS患者以血液系統表現為首發癥狀，此類患者應注意有無口眼干燥、關節痛、皮疹等表現，考慮有無干燥綜合征可能，盡早進行自身抗體檢查，以免延誤診療[9]。

咖啡酸片的主要成分為咖啡酸，廣泛存在于多種植物中，來源廣泛，口服吸收迅速，在血液及腎臟分布較多，主要被用于惡性腫瘤放、化療所致的白細胞、血小板減少，其作用機制復雜多樣[13-15]。

咖啡酸可以刺激造血干細胞分化、內皮細胞增殖及表面黏附分子的表達從而改善機體造血功能，可以提高白細胞脫氧核糖核酸合成、刺激巨核細胞合成蛋白，還可以抗氧化、抗細胞凋亡，調節T細胞功能，抗自身抗體，減少外周血細胞破壞，從而提升白細胞、血小板水平[16]。咖啡酸還可以改善微血管、血小板、凝血因子的功能，縮短凝血及止血時間[17]。咖啡酸片治療化療后白細胞減少、血小板減少以及對免疫性血小板減少療效確切，起效較快，還具有清肝利膽、改善微循環、止咳化痰的功效，兼具抗腫瘤、細菌、病毒的作用，被廣泛用于腫瘤化療患者[17-19]。

咖啡酸片應用于風濕病領域報道甚少。臨床研究證實咖啡酸片對系統性紅斑狼瘡患者外周血白細胞、血小板減少有確切的臨床療效，而且與腫瘤化療所致的外周血細胞減少相比而言起效更快[20]。目前，尚未有咖啡酸片干預pSS外周血細胞減少的基礎和臨床研究。

本研究提示，咖啡酸片聯合傳統免疫治療對pSS伴外周血細胞減少有較好的短期療效，優于單用傳統免疫治療。對于pSS患者，長期大劑量應用糖皮質激素可引起較多不良反應。聯合使用咖啡酸片可以提高激素療效，減少激素用量。pSS外周血白細胞、血小板減少不僅需要傳統免疫治療，還需要使用咖啡片這類升白細胞和升血小板的中成藥。由此可見，咖啡酸片安全有效，可以在出現血液系統損害的風濕免疫性疾病患者中推廣使用。