中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦性癱瘓隨機對照試驗的系統評價

張爭艷 白青云 陶曉歌 李華偉

河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

腦性癱瘓(Cerebral palsy, CP)主要由圍生期尚未發育成熟的大腦受到先天性或者獲得性等多種因素導致非進行性的腦損傷，發病率約為2/1000左右，其中痙攣型約占到全部患兒的60%～70%，臨床主要表現為運動發育障礙，伴或不伴智力及感知覺的缺陷[1]。現代醫學主要在充分評估的基礎上給予康復治療，如Bobath治療技術、Brunnstrom治療技術、PNF治療技術以及Vojta治療技術等，在一定程度上改善了患兒的生存質量，但長期療效欠佳。而中醫學在本病的康復治療方面積累了較為豐富的經驗，通過口服中藥、針灸、推拿按摩等多方面綜合治療，顯著改善了患兒的臨床癥狀[2]。其中近年來臨床觀察發現通過中藥熏蒸治療可以有效改善痙攣性腦性癱瘓患兒的運動發育障礙，且作為一種外治療法無明顯的副作用，患兒接受度較高[3]，但目前尚無大樣本的循證醫學證據的支持。本研究對中藥熏蒸治療兒童痙攣性腦性癱瘓的隨機對照試驗進行系統評價，以期對本治療方法的有效性及安全性提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 研究類型 中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦性癱瘓隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對象 經臨床確診為痙攣型腦性癱瘓的患兒，年齡。

1.1.3 干預措施 對照組：常規給予普通針刺、功能訓練、物理治療(PT)、Bobath療法、推拿、作業療法、運動療法、蠟療等對癥治療；治療組：以中藥熏蒸為主或聯合對照組的治療方案，兩組在藥物劑量以及方法不限。

2.3 納入文獻偏倚風險結果 詳見表2。

2.2 納入文獻基本特征 詳見表1。

1.2 文獻檢索策略 通過計算機檢索相關數據庫PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc)、中國知網(CNKI)、萬方、維普(VIP)，檢索關于中藥熏蒸治療兒童痙攣性腦性癱瘓的隨機對照研究(RCT)，檢索年限均為建庫至2020年5月1日。并且同時結合手工檢索相關納入研究的符合納入標準的參考文獻，以期達到文獻的查全率。中文檢索詞：兒童、腦性癱瘓、痙攣型、中藥熏蒸；英文檢索詞包括：children、cerebral palsy、Spastic、herbal fumigation。采用主題詞與自由詞結合的方法檢索。

2.4.1.1 倒漏斗圖分析 由RevMan 5.3 軟件繪制出的倒漏斗圖，其中X軸表示單個研究估計得出的療效，Y軸表示每個研究的樣本量。小樣本研究的估計效應值分布在圖形的底部，分布范圍寬；而大樣本的分布的位置較高，分布范圍較窄。當所納入的研究沒有發表偏倚時，成對稱性分布。本研究結果顯示，中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦癱與對照組治療相比總有效率的倒漏斗圖不對稱，提示存在發表偏倚。如圖3所示。

1.4 文獻偏倚風險評估方法 本研究納入文獻的偏倚風險評價主要由2位研究人員相互獨立進行評價，然后交互核對對方結果。評價工具主要參考Cochrane手冊5.1.0推薦的隨機對照試驗的偏倚風險評估工具[4-5]。

1.5 統計分析 本研究統計分析主要采用 RevMan 5.3 軟件。其中計量資料主要采用均數差(Mean difference，MD)為效應分析統計量，二分類變量采用風險比(Risk ratio，RR)為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間(Confidence interval, CI)。研究結果的異質性分析主要采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，異質性大小主要依據I2定量判斷。如果各研究結果之間無明顯統計學異質性，則給予固定效應模型進行統計分析；相反，則需要進一步分析相關異質性的主要來源，在排除臨床異質性的影響因素后，給予隨機效應模型進行統計分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。如果存在明顯的臨床異質性則應給予亞組分析或敏感性分析等方法處理，或只行描述性分析。

部分漢日語IT新詞在表記方式上都出現了縮略化的特征，這也是上述構詞經濟、效率原則的體現，即“用最經濟的手段達到交際的目的”。

4.鄉鎮級社會保險費征收機構。按照全區統一規劃，鄉鎮設置勞動保障事務所或勞動保障服務中心，主要提供社會保險相關服務。

2 結果

2.4.1 總有效率 本研究共納入12個RCT[6-13,15-16,18-19]，其中對照組458例，對照組454例。采用固定效應模型meta分析結果顯示無明顯異質性[OR=4.52, 95%CI(2.93, 6.98),P<0.00001，I2=0%]。如圖2所示。

調研時間為2017年6月15日至2018年3月15日。本次調查共發放問卷344份，對問卷數據進行預處理，剔除漏選、多選、有規律性的問卷30份。最終有效回收314份，有效回收率91.27%。

圖1 文獻檢索流程及檢索結果圖

1.1.5 排除標準 ①對同一研究對象進行不同的研究，則采用最新的研究結果或者樣本量最大的研究數據；排除同一研究結果重復發表的文獻；②研究結果無有效數據者；③經多種途徑不能獲取全文者；④動物實驗、文獻綜述等。

Similarly,,,andcan be obtained in the M-step by the same method.

表1 納入文獻基本特征

1.1.4 結局指標 ①總有效率； ②GMFM-88評分； ③Ashworth評分； ④關節活動度； ⑤MAS評分； ⑥PDMS-2評分； ⑦FMFM評分。

表2 納入研究偏倚風險評價

2.4 Meta分析結果

2.1 文獻篩選步驟及結果 經過檢索共初檢出相關文獻308篇，經導入Endnote軟件查重以及閱讀標題、摘要、全文等，最終14篇相關RCT研究符合納入標準[6-19]，納入文獻中共包括1082例痙攣型腦性癱瘓患兒，其中對照組543例，治療組539例。相關文獻的檢索流程及檢索結果如圖1所示。

眾所周知，筆、墨、紙、水是中國畫中必不可少的因素。其中，水的功能是極其重要的。水可以使筆毛滋潤飽滿不干澀，也可以將墨分為五種顏色。所謂的“墨分五色”就是在水的幫助下分開的，水的多少就會決定墨的深淺，這在寫意畫中經常使用。然而寫意中國畫使用的是生宣紙，它具有極強的吸水性，所以墨在紙上很容易暈染開。但是工筆花鳥畫需要的是熟宣紙，它沒有吸水性。人們為了創造出那樣的效果經過多方面的嘗試，最后創造出來積水積色法。

圖2 總有效率meta分析結果圖

1.3 文獻篩選與資料提取 本研究在文獻篩選及數據提取過程中主要由2名主要研究人員獨立開展并交叉核對。如果在數據提取過程中出現意見不一致處，則通過討論或者由經過培訓的第三方協助解決。文獻篩選過程中，首先研究人員認真閱讀文題，排除明顯與研究主題不一致的文獻，然后閱讀文獻摘要及全文進一步排除不相關文獻；對于文獻數據不完整的可以通過郵件或者電話隨訪的方式獲取；納入的文獻資料內容包括：①相關文獻的基本信息：文獻題目、第一作者、發表時間等；②文獻中研究對象的一般特征及相關的干預措施；③文獻偏倚風險評估；④文獻的治療結局指標。

圖3 總有效率Meta分析倒漏斗圖

2.4.2 GMFM-88評分、Ashworth評分、MAS評分、PDMS-2評分分析 共9個RCT[6-7,9-11,13-14,17-18]報告了GMFM-88評分改善情況，異質性分析顯示存在異質性(P<0.00001，I2=98%)，采用敏感性分析，在逐一去除研究后異質性未見明顯變化，提示分析結果穩定，給予隨機效應模型分析結果[MD=14.26, 95%CI(7.10, 21.42),P<0.00001，I2=98%] 如圖4所示；共3個RCT[7,11,19]報告了Ashworth評分改善情況，異質性分析顯示存在異質性[MD=-0.31, 95%CI(-0.42, -0.20),P<0.00001，I2=53%] 如圖5所示，采用敏感性分析，在去除吳偉[11]的研究后，結果無明顯異質性[MD=-0.27, 95%CI(-0.38,-0.16),P<0.00001,I2=0%]如圖6所示；共3個RCT[12,17-18]報告了MAS評分改善情況，采用固定效應模型meta分析結果顯示無明顯異質性[MD=-0.70, 95%CI(-0.87, -0.54),P<0.00001，I2=0%] 如圖7所示；共2個RCT[14,18]報告了PDMS-2評分改善情況，采用固定效應模型meta分析結果顯示無明顯異質性[MD=1.10, 95%CI(0.61, 1.60),P<0.0001，I2=0%] 。如圖8所示。

廖：純屬偶然.上小學時，不感興趣的不僅是歷史，地理、音樂、大字(書法)等一切文科課程，甚至包括語文成績都不怎么樣；喜歡的是算數、常識(自然)，乃至“無線電”等課余活動.因“文革”開始，沒有讀過中學，所以與大家相比，所受過的文科養成教育，也就是“高小”的識字水平吧.

圖4 GMFM-88評分改善分析圖

圖5 Ashworth評分改善分析圖

圖6 Ashworth評分改善分析敏感性分析圖

圖7 MAS評分改善分析圖

圖8 PDMS-2評分改善分析圖

2.4.3 不良反應 納入的研究中僅有2個RCT[17-18]研究報道治療過程中均無明顯不良反應。

3 討論

本研究中共納入符合標準的14個RCT研究，有多個結局指標，其中有效率為主要指標，有12個研究均進行統計分析，其余為次要觀察指標，各個研究存在差異。研究結果顯示：對有效率采用固定效應模型Meta分析結果顯示無明顯異質性，且具有明顯統計學意義，提示以中藥熏洗為主要的治療方案的綜合康復比單純的康復治療療效明顯，優于對照組，可以顯著提高有效率；這與臨床的實際相符合。倒漏斗圖分析提示存在發表偏倚，其原因主要基于：首先對陰性研究的認識，目前大多數研究者只對陽性的結果感興趣，陰性的結果也較難發表；其次，多數讀者對陰性結果并不是太感興趣，而且也會降低文獻的質量等等；這與真實世界的科學研究相違背，應該提倡發表。我們對納入研究中的次要結局指標也進行相關的分析，其中共9個RCT[6-7,9-11,13-14,17-18]報告了GMFM-88評分改善情況，但存在異質性，經過敏感性分析后結果未見明顯改變，提示結果穩定，治療組由于對照組；共3個RCT[7,11,19]報告了Ashworth評分改善情況，采用固定效應模型Meta分析結果顯示存在明顯異質性，采用敏感性分析，在去除吳偉[11]的研究后，結果無明顯異質性；治療組明顯由于對照組，異質性的原因可能和研究的設計、治療方案等不同相關；共3個RCT[12,17-18]報告了MAS評分改善情況，采用固定效應模型Meta分析結果顯示無明顯異質性；共2個RCT[14,18]報告了PDMS-2評分改善情況，采用固定效應模型Meta分析結果顯示無明顯異質性；其結果均顯示具有可比性，治療組由于對照組，這與臨床觀察的結果相同。有學者也對中藥熏蒸對痙攣型腦癱患兒肌張力進行過Meta分析，結果顯示可以有效降低該病患兒的肌張力[20]。本研究納入的病例數較其明顯增多，結論與該學者研究結論相同，提示中藥熏蒸在臨床上確實可以起到較好的療效。其作用機制可能是中藥熏蒸可以通過疏通經絡、活血化瘀、益氣養血等起到促進血液循環，改善大腦的供血最終改善患兒癥狀，這也正是中醫治療疾病方法，“外治之法即內治之法，所異者，法爾”。通過對本治療方法的系統評價，我們可以認為中藥熏蒸對痙攣型腦癱患兒具有療效確切的優勢，值得在臨床上推廣應用。

本研究的局限性在于：① 納入的研究文獻整體質量相對不高，如隨機方法不明確等，存在較大的偏倚風險，這會導致研究結論可信度降低；② 相關研究樣本量較小，沒有質量較高的多中心研究，導致統計效能不高；③ 各研究在治療方案上存在不一致，如治療藥物的劑量、療程等，導致臨床異質性的出現，這就要求在后續的研究中盡量做到多中心的隨機對照研究，提高研究的質量，為臨床提供規范的治療策略。

總之，基于我們目前的證據，在常規治療的基礎上加用中藥熏蒸可有效提高臨床療效，且安全性相對較好。但目前受納入文獻的質量以及數量上的限制，本研究結論尚需更多高質量研究予以證實。