不同劑量培哚普利對高血壓患者血壓變異性及心腦血管事件的影響

張云娥 屈長宏 張榮生

江蘇省揚(yáng)州市中醫(yī)院急診科，江蘇揚(yáng)州 225000

高血壓為臨床常見的慢性病，同時也是心腦血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險因素。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[1]，血壓變異性與心腦血管疾病發(fā)生率密切相關(guān)。藥物是高血壓治療的主要方法，其治療目標(biāo)是逐步降低機(jī)體血壓，減少血壓變異性，最大程度改善患者的預(yù)后[2]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑為常用的降壓藥，對心臟的保護(hù)作用具有劑量依賴性[3]。培哚普利屬于長效類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的一種，有研究證實(shí)其在降壓的同時還可保護(hù)血管內(nèi)皮[4]，但此藥的藥理作用是否存有劑量依賴性尚未有明確的報道。鑒于此，本研究選擇70例輕中度原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行對照試驗(yàn)，以探討分析不同劑量培哚普利對高血壓患者血壓變異性及心腦血管事件發(fā)生率的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2—11月?lián)P州市中醫(yī)院急診科診治的70例輕中度原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[5]中原發(fā)性高血壓的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，高血壓分級在Ⅰ～Ⅱ級；②動態(tài)血壓監(jiān)測顯示，24 h收縮壓/舒張壓平均值≥130/80 mmHg；③患者對本研究內(nèi)容知情，簽訂同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有糖尿病、嚴(yán)重肝腎臟器功能不全、感染性疾病、癌癥者；②入組前6個月內(nèi)發(fā)生過急性冠脈綜合征、腦出血、腦梗死、心律失常、心力衰竭等心腦血管疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為常規(guī)劑量組和大劑量組，每組各35例。常規(guī)劑量組男19例，女16例，年齡44～79歲，平均（58.06±10.42）歲，包括23例Ⅰ級高血壓，12例Ⅱ級高血壓。大劑量組男22例，女13例，年齡41～78歲，平均（58.34±10.17）歲，包括22例Ⅰ級高血壓，13例Ⅱ級高血壓。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批同意可開展研究。

1.2 治療方法

兩組均予以苯磺酸氨氯地平片（國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20113236，規(guī)格5 mg/片）口服治療，每次5 mg，每日1次。在此基礎(chǔ)上，常規(guī)劑量組患者加用4 mg/d培哚普利片[施維雅（天津）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20034053，規(guī)格4 mg/片]口服，每次4 mg，每日1次；大劑量組予以8 mg/d培哚普利片，每次8 mg，每日1次。兩組均持續(xù)治療觀察12周。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組治療前后相關(guān)血壓變異性指標(biāo)變化情況。采用動態(tài)血壓監(jiān)測，指標(biāo)包括24 h平均舒張壓、24 h平均收縮壓、24 h舒張壓變異度、24 h收縮壓變異度。②比較兩組治療前后內(nèi)皮素1（endothelin，-1，ET-1）、超 敏C反 應(yīng) 蛋 白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）檢測結(jié)果變化情況。③觀察并比較兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、咳嗽、低血壓。④隨訪1年，追蹤記錄并比較兩組患者相關(guān)心腦血管事件總發(fā)生率，包括急性冠脈綜合征、心律失常、腦卒中、心力衰竭。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血壓變異性比較

兩組治療前的24 h平均舒張壓、24 h平均收縮壓、24 h舒張壓變異度、24 h收縮壓變異度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療12周后，兩組上述各項(xiàng)血壓變異性指標(biāo)均有改善，但大劑量組顯著低于常規(guī)劑量組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后血壓變異性比較（±s，mmHg）

表1 兩組患者治療前后血壓變異性比較（±s，mmHg）

組別 n 24 h平均舒張壓 24 h平均收縮壓治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值常規(guī)劑量組 35 95.95±3.44 89.32±3.85 7.700 0.000 160.81±9.53 147.86±8.62 5.550 0.000大劑量組 35 96.13±3.28 86.09±4.70 11.083 0.000 160.21±9.25 144.00±7.06 7.901 0.000 t值 0.220 3.146 0.264 2.054 P值 0.826 0.002 0.793 0.044組別 n 24 h舒張壓變異度 24 h收縮壓變異度治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值常規(guī)劑量組 35 10.63±1.86 8.49±0.80 6.630 0.000 12.92±2.03 11.30±1.69 3.662 0.001大劑量組 35 10.62±1.76 7.02±1.20 10.302 0.000 13.25±1.73 9.15±1.42 10.149 0.000 t值 0.030 6.008 0.737 5.769 P值 0.976 0.000 0.464 0.000

2.2 兩組治療前后ET-1、hs-CRP、Fib檢測結(jié)果比較

治療前，兩組的ET-1、hs-CRP、Fib檢測結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療12周，兩組上述各項(xiàng)指標(biāo)均明顯少于治療前，且大劑量組的ET-1、hs-CRP、Fib水平顯著低于常規(guī)劑量組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后ET-1、hs-CRP、Fib檢測結(jié)果比較（±s）

表2 兩組治療前后ET-1、hs-CRP、Fib檢測結(jié)果比較（±s）

組別 n ET-1（mg/L） hs-CRP（mg/L） Fib（g/L）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值常規(guī)劑量組35 120.90±13.4696.49±7.3810.1840.00012.26±3.06 8.23±3.14 5.3410.000 3.58±0.58 2.77±0.55 7.108 0.000大劑量組 35 120.34±9.07 72.22±7.8325.9990.00012.15±3.04 6.38±2.89 8.1230.000 3.39±0.73 2.12±0.51 9.939 0.000 t值 0.207 13.344 0.152 2.566 1.220 5.194 P值 0.837 0.000 0.879 0.013 0.227 0.000

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較

大劑量組的藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.71%，與常規(guī)劑量組的2.86%相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較

2.4 兩組隨訪1年心腦血管事件總發(fā)生率比較

隨訪1年，大劑量組心腦血管事件總發(fā)生率為8.57%，明顯低于常規(guī)劑量組的28.57%（P＜0.05），見表4。

表4 兩組隨訪1年心腦血管事件總發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

近年來，隨著社會老齡化進(jìn)程加劇以及人們生活水平、飲食結(jié)構(gòu)的變化，高血壓發(fā)生率呈逐年升高的趨勢。高血壓患者持續(xù)的血壓水平升高、晝夜血壓波動均可導(dǎo)致外周小血管玻璃樣改變，出現(xiàn)動脈粥樣硬化，繼而有可能引起動脈管腔狹窄、組織靶器官供血不足[6]。但需注意在臨床上，繼發(fā)性動脈狹窄出現(xiàn)癥狀體征時病情已較為嚴(yán)重，病情較輕者極易被高血壓本身的癥狀所掩蓋，致使治療大多側(cè)重于降壓而忽略了血管病變的防治，增加心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險[7]。

培哚普利是第3代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，其降壓機(jī)制主要是降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，即減少醛固酮的分泌，提高腎素的活性，同時還能夠促進(jìn)前列腺素代謝，使靜脈擴(kuò)張，前負(fù)荷降低，減少總外周動脈阻力，進(jìn)而達(dá)到降壓的目的[8-9]。本研究采用不同劑量培哚普利治療輕中度高血壓，分析患者的血壓變異性和心腦血管事件。首先，本研究觀察治療前后患者血壓值、血壓變異度的變化，血壓值持續(xù)升高可直接引起外周小血管變化，而血壓晝夜變異度增加可使外周動脈病變進(jìn)一步加劇[10]。本研究中治療后兩組患者的24 h平均舒張壓、24 h平均收縮壓、24 h舒張壓變異度、24 h收縮壓變異度均較治療前有顯著的改善，且大劑量組的上述各項(xiàng)指標(biāo)均明顯低于常規(guī)劑量組，與王勇等[11]的研究結(jié)果吻合，提示與常規(guī)劑量相比，應(yīng)用大劑量培哚普利能夠更好地平穩(wěn)降低患者的血壓水平和晝夜變異度。

高血壓是動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常的主要原因，而內(nèi)皮細(xì)胞功能是高血壓患者預(yù)后的關(guān)鍵[12]。內(nèi)皮細(xì)胞受損，一氧化氮合成量明顯減少，促使內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ等內(nèi)源性收縮因子大量釋放，血管收縮、血栓形成加劇，進(jìn)而誘發(fā)高血壓并發(fā)癥發(fā)生[13]。與此同時，血小板功能異常以及動脈內(nèi)膜內(nèi)有大量炎癥因子募集是動脈粥樣硬化、血栓形成的始動因素，貫穿于心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展全過程[14]。越來越多研究顯示[15]，培哚普利不僅能夠降低血壓，還可以改善血管內(nèi)皮功能，抗動脈粥樣硬化，減少心腦血管疾病發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)大劑量組的ET-1、hs-CRP、Fib水平顯著低于常規(guī)劑量組，且1年心腦血管事件總發(fā)生率明顯低于常規(guī)劑量組。說明培哚普利具有劑量依賴性，大劑量培哚普利具有更強(qiáng)的改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，抗血栓和抗炎作用[16]。此外，本研究還顯示，兩組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明了大劑量使用培哚普利不會引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，與常規(guī)劑量4 mg/d相比，應(yīng)用大劑量8 mg/d培哚普利治療原發(fā)性高血壓效果更好，能夠平穩(wěn)降壓，改善患者的血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而有助于預(yù)防或減少心腦血管事件發(fā)生，且不會顯著增加不良反應(yīng)，但本研究樣本量相對較少，有待進(jìn)一步大樣本多中心研究以驗(yàn)證結(jié)論。