正交試驗法優化參術健脾補血顆粒成型性工藝研究

黃志峰 李得堂 李冠鑫 鐘文嘉 顏開泰

廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405

廣州中醫藥大學第一附屬醫院制劑中心常年生產的制劑品種達100多種，位于華南地區制劑中心的前列[1]。本院制劑參術健脾補血顆粒是由黃芪、陳皮、白術等八味中藥組成，具有健脾補血作用，臨床上用于治療兒童和青少年脾虛所致的厭食、體弱及貧血，臨床應用廣泛，療效顯著。該顆粒劑的傳統制備方法采用95%乙醇作為潤濕劑，由于浸膏黏性較低，采用濕法制粒時顆粒呈粉末狀，顆粒外觀不完整。為了提高該顆粒的成型率，在滿足質量要求的前提下使制備工藝更為科學合理，筆者選用不同體積分數的含水乙醇作為潤濕劑，采用正交試驗法優選參術健脾補血顆粒最佳成型工藝條件。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 TQ-3.3 m3多功能提取罐，CY-3.1 m3提取液儲罐，NS-2 m3真空減壓濃縮器，NS-0.253球形濃縮罐，均購自江蘇沙家浜化工設備有限公司；40B型萬能粉碎機，YK-160搖擺顆粒機，均購自江蘇瑰寶集團有限公司；CHJ-200C型槽型混合機(天水華圓制藥設備)；FL-120沸騰干燥機(常州一步干燥設備有限公司)。

1.2 試藥 黃芪(批號：2007001)、陳皮(批號：2009001)、白術(批號：2008001)等八味中藥飲片由廣州市嶺南中藥飲片有限公司提供，經鑒定均符合2015版《中華人民共和國藥典》(一部)標準；蔗糖(批號：100120200802，南寧市桂之隆藥用輔料有限公司)；糊精(批號：200604，東莞市東岳葡萄糖廠有限公司)；藥用95%乙醇(批號：20200301，廣東省廣寧縣順寧葡萄糖藥業有限公司)。

2 方法與結果

2.1 因素水平設計 取處方量黃芪、陳皮和白術等八味中藥飲片，加水煎煮兩次，第1次1.5 h，第2次1 h，合并2次煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30(60 ℃熱測)的稠膏，加入蔗糖粉、糊精，混合均勻，制成顆粒，干燥過篩，即得。該顆粒劑成型率按照2015版《中華人民共和國藥典》[2]對顆粒劑粒度要求，不能通過1號篩與能通過5號篩的總和不得超過15%。成型率=通過1號篩而不能5號篩的顆粒質量/樣品顆粒質量×100%[3]。以該顆粒的成型率為考察指標[4]，通過正交試驗法對可能影響顆粒劑成型率的因素：潤濕劑乙醇體積分數(因素A)，潤濕劑用量(因素B)、烘干溫度(因素C)和烘干時間(因素D)為考察因素，按L9(34)表進行試驗，并根據實際生產情況，每個因素設3個水平[5]。詳見表1。

表1 正交試驗因素水平表

2.2 試驗方案與結果 以該顆粒劑的成型率為考察指標，干燥后該顆粒劑含水量均符合現行藥典標準和院內制劑顆粒劑內控標準。詳見表2。

表2 正交試驗方案與結果

以該顆粒劑的成型率為評定指標，由表2中的R值可見，各因素對試驗結果影響為A>B>C>D。由表3可見，潤濕劑乙醇體積分數和潤濕劑乙醇用量對該顆粒劑成型率的影響差異有統計學意義，而烘干溫度和烘干時間對該顆粒劑成型率影響較小。從節約能源和提高生產效率方面考慮，該顆粒最佳成型工藝定為A2B2C3D1，即該顆粒用85%乙醇作為潤濕劑，用量為稠膏和輔料總量的10%，過搖擺篩制粒，制成的濕顆粒在80 ℃的沸騰干燥器中干燥20 min。顆粒成品如圖1所示。

圖1 顆粒成品圖

表3 方差分析表

2.3 驗證實驗 按照上述最佳工藝制備5批顆粒劑，并與傳統工藝比較，分別測定各批次的成型率。經統計學雙總體t檢驗方法處理，該顆粒劑的成型率差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 參術健脾補血顆粒傳統、最佳工藝制備顆粒劑的成型率比較

3 討論

中藥顆粒劑是中成藥較常用的劑型，通常是將中藥材經提取并與適宜的輔料制備而成的顆粒狀制劑[6]。它能夠保持中醫辨證論治的特色，而且中藥顆粒劑能夠更好地控制質量，確保療效，劑量準確，使得其應用廣泛，用法多樣[7]。參術健脾補血顆粒是廣州中醫藥大學第一附屬醫院的院內制劑，是由該院著名兒科中西醫結合專家伍詠裳教授的經驗方開發，距今已將近20余年歷史。該藥主要由黨參、黃芪、白術、茯苓、雞血藤等藥組成，具有健脾益氣、生血補血的功效。臨床上常用于治療脾虛體弱及缺鐵性貧血、再生障礙性貧血等各種貧血，其臨床療效顯著，提高該顆粒劑的成型率，有利于提高制劑生產效率，亦有利于節能、降耗和保護環境[8]。

參術健脾補血顆粒的成型率與制備過程中諸多因素有關，其稠膏黏性較低，加入蔗糖粉和糊精制成的顆粒存在較多細粉，導致該顆粒成型率較低；而加入含水乙醇作為潤濕劑，在實際生產中不但能使該顆粒的軟材黏性增強，利于顆粒成型率提高，也提高了物料混合效率，這可能與含水乙醇中的水分子為極性分子利于物料成分擴散有關。筆者總結生產經驗認為，當顆粒劑制備過程中出現細粉較多情況時，可以適當調節乙醇體積分數，有利于軟材黏性增強和顆粒成型率提高，但混合是不宜加入過量含水乙醇，這會出現軟材黏連制粒效率低、濕顆粒加粗加大、顆粒干燥時間延長等情況。本實驗采用正交試驗法優化參術健脾補血顆粒最佳成型工藝：A2B2C3D1，即該顆粒用85%乙醇作為潤濕劑，用量為稠膏和輔料總量的10%，過搖擺篩制粒，制成的濕顆粒在80 ℃的沸騰干燥器中干燥20 min。這為本院制劑參術健脾補血顆粒的工藝優化和質量標準提高提供了科學合理依據，也為中醫醫院制劑研發提供寶貴的經驗。