附睪乳頭狀囊腺瘤1例報道及文獻復習

廖瑞倩 羅含歡 王倩 達珍 多布啦 魏倩

（西藏自治區人民醫院病理科，西藏 拉薩 850000）

附睪乳頭狀囊腺瘤是一種十分罕見的附睪良性腫瘤，在臨床上無明顯特異性癥狀和體征，臨床診斷較為困難，病理診斷需結合影像、鏡下及免疫表型，并需與相關病變鑒別。現就西藏自治區人民醫院收治的1例附睪乳頭狀囊腺瘤病例，觀察其臨床資料、影像資料和病理學的特征、免疫表型并鑒別診斷，旨在提高對該疾病的認識，復習文獻報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者男性，40 歲，藏族人。患者3 年前無明顯誘因出現左側陰囊無痛性腫大，不伴排尿困難、尿頻、尿急、無發熱及肉眼血尿等不適，患者當時陰囊處腫大不明顯，未予重視，此后，患者陰囊處腫物呈進行性增大，遂前往當地醫院就診，當時考慮“泌尿系結核”，口服結核藥1年余，陰囊腫大處無明顯改善，于2021年2月23 日前往西藏自治區人民醫院，門診以“左側附睪結核”收入院。入院查體：一般情況可，左側睪丸附睪增大，約4cm×3cm×2.5cm，質韌，壓痛陽性，雙側陰囊內可觸及睪丸。臨床資料、病理大體形態資料取自患者病史記錄和病理申請單。

1.2 方法

術后標本經10%中性福爾馬林充分固定后，進行常規取材、組織脫水，石蠟包埋，4um 連續切片，常規HE染色后中性樹膠封片，由2名病理診斷醫師置于光學顯微鏡下觀察。之后選取合適蠟塊，采用EnVision兩步法在EDTA（6.0）修復液中高溫高壓（隔水）修復15min，進行免疫組織化學染色。本次實驗所用一抗AE/AE3（克隆號AE1&AE3），EMA（克隆號E29)，Ki-67(克隆號MIB1)，P53(克隆號DO7),MC(克隆號HBME-1)，Calretinin(克隆號2E7),CD10(克隆號56C6）、二抗和DAB 顯色試劑均購自廣州安必平醫藥科技股份有限公司。所有抗體均為即用型工作液。所有抗體都設立陰性對照和陽性對照，分別選取已知免疫組化陽性和陰性的正常組織為對照。抗體Ki-67、P53 細胞核出現棕色顆粒為陽性，抗體Calretinin 細胞核/細胞膜出現棕色顆粒為陽性，抗體AE/AE3 細胞質出現棕色顆粒為陽性，抗體EMA、MC、CD10細胞質/細胞膜出現棕色顆粒為陽性，而相應部位未出現棕色顆粒視為陰性。本次免疫組織化學染色全程手工操作，制片完成后在光學顯微鏡下觀察。

2 結果

2.1 影像學檢查結果

B超示：左側附睪可探及中等低回聲結節（左側附睪體可探及大小約3.5cm×2.4cm 中等低回聲，內部可探及細小散在光點，邊界尚清，形態尚規則，考慮炎性病變；左側睪丸鞘膜腔積液（少量）（左側睪丸鞘膜腔可探及0.9cm液性暗區）。

2.2 手術結果

術中進一步觀察：左側睪丸未見明顯異常，左側附睪頭略增大，左側附睪體增大明顯，在附睪體部可見一大小約4cm×3cm×3cm，略呈棕色囊性包塊，與睪丸后緣粘連，左側輸精管增粗較明顯。切除左側附睪及部分輸精管送病理檢查。

2.3 病理檢查

2.3.1 大體觀察 灰紅囊性腫物一個，大小4cm×3cm×2.5cm，表面光滑，包膜完整，切面囊性，囊壁厚0.2cm～0.6cm，囊內壁大部分光滑，局灶粗糙，囊內為暗紅色膠樣物，質軟，邊界清。

2.3.2 顯微鏡觀察 鏡下擴張的導管和小囊腫被覆柱狀上皮（圖1），以纖維血管間質為軸心的乳頭狀腺樣結構，囊腔內可見乳頭，乳頭狀突起被覆單層或者雙層排列的上皮細胞形成腺樣結構（圖2），囊壁由單層立方或扁平上皮構成，瘤細胞呈柱狀，大小一致，界限清楚，胞質清亮，細胞核呈卵圓形或圓形，不易見核分裂，腫瘤周圍可見擴張的輸出小管內乳頭狀形成，襯覆單層扁平上皮，囊內見嗜伊紅樣物質。

圖1 擴張的導管和小囊腫被覆柱狀上皮（H&E染色，低倍放大）

圖2 囊腔內可見乳頭，乳頭狀突起被覆單層或者雙層排列的上皮細胞形成腺樣結構（H&E染色，中倍放大）

2.4 免疫組織化染色

腫瘤細胞AE/AE3(+)，EMA(+)（圖3），Vimentin(+)，Ki-67（index 1%）（圖4），P53（-）,MC(-)，Calretinin(-)（圖5），CD10(-)（圖6）。

圖3 囊腔內乳頭結構及囊壁上皮EMA(+)（EnVision兩步法，高倍放大）

圖4 囊腔內乳頭結構及囊壁上皮Ki-67（index 1%）（EnVision兩步法，高倍放大）

圖5 囊腔內乳頭結構及囊壁上皮Calretinin(-)（EnVision兩步法，高倍放大）

圖6 囊腔內乳頭結構及囊壁上皮CD10(-)（EnVision兩步法，高倍放大）

2.5 病理診斷

附睪乳頭狀囊腺瘤。

3 討論

附睪乳頭狀囊腺瘤是附睪管上皮發生的良性乳頭狀上皮性腫瘤，由Sherrick 于1956 年率先報道［1］，本例腫瘤周圍可見擴張的輸出小管內乳頭形成。腫瘤多發生在附睪頭部，也有文獻稱腫瘤可發生在精索和睪丸［2-3］，本例腫瘤發生在附睪頭體。綜述文獻報道,附睪乳頭狀囊腺瘤患者多見于成年人，尤其是性功能活躍期的青壯年男性，年齡在16～65 歲，平均年齡36 歲［4］，本例患者發病年齡為40 歲，無家族性發病年齡，與文獻報道一致。附睪乳頭狀囊腺瘤單雙側均可發生，臨床以單側更為常見，本例也發生于單側。據統計，23%的單側及67%的雙側附睪乳頭狀囊腺瘤患者可發生VHL 綜合征［5］。VHL 綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，是由位于染色體3p25-26的VHL 腫瘤抑制基因種系突變所致，與其相關的腫瘤包括視網膜HB、胰腺內分泌腫瘤、嗜鉻細胞瘤、中樞神經系統HB、腎細胞癌、內耳淋巴囊瘤和附睪乳頭狀囊腺瘤，同時該病還可發生胰腺囊腫、腎囊腫等［6］。VHL 的診斷標準［7］為單發的視網膜血管瘤或者中樞神經系統血管母細胞瘤，有明確的家族史，同時伴有肝臟、胰腺、嗜鉻細胞瘤、腎癌，附睪的部位損害之一，即可診斷；而散發性患者至少有兩個視網膜血管瘤或中樞神經系統血管母細胞瘤，或一個血管母細胞瘤，同時伴有內臟實質腫瘤，即可診斷。所以，當病人被確診為附睪乳頭狀囊腺瘤，特別是雙側附睪乳頭狀囊腺瘤時，應當立即對患者進行VHL 綜合征的其他病變檢查。當前，隨著基因測序的不斷普及和發展，VHL 綜合征基因突變的篩查成為診斷該病過程中的重要環節。盡早地診斷VHL 綜合征并進行嚴格監測可以有效改善患者預后。但是，該病對機體多個系統都有破壞，部分臨床癥狀不明顯，而且發病較晚，病變在臨床上呈靜止或隱匿狀態；另外該病的遺傳外顯率為不完全或表現度有異，使臨床所見也十分不同；如果患者的經治醫生對此病認識不足，臨床誤診或漏診病例的情況時有發生。因此，有條件的醫院，應對VHL 病患者家族中的所有成員進行基因篩查，對檢測陽性的成員進行全面徹底的臨床檢查及追蹤隨訪，而檢測陰性的成員則不用臨床監測。

附睪乳頭狀囊腺瘤在臨床上無明顯特異性癥狀和體征，常常以無痛性陰囊腫塊主要表現，生長較緩慢，病程長，本例患者也是在發現陰囊無痛性腫塊3 年后才就診。大體形態：腫瘤為囊性或實性，包膜完整，切面多呈囊性，囊腔內為膠樣物質，病理學形態主要表現為睪丸輸出管擴張，囊腫形成，囊腫被覆柱狀上皮，以纖維血管間質為軸心的乳頭狀腺樣結構，囊腔內可見乳頭，乳頭狀突起被覆單層或者雙層排列的上皮細胞形成腺樣結構，囊壁由單層扁平或立方上皮構成，瘤細胞呈柱狀，大小一致，界限清楚，細胞核呈圓形或卵圓形，不易見核分裂，胞質清亮，腫瘤周圍可見擴張的輸出小管內乳頭狀形成，襯覆單層扁平上皮，囊內見嗜伊紅樣物質。本例組織學形態符合其特征。彩超是診斷附睪乳頭狀囊腺瘤的重要輔助方法，常表現為囊性包塊或囊性為主混合性包塊［8］，與其他附睪結核、炎癥或腫瘤很難進行鑒別。本例彩超左側附睪探及中等低回聲結節，考慮炎性病變。故彩超只能發現睪丸占位，無法確診，明確診斷仍需結合臨床病理形態學改變和免疫表型。

鑒別診斷：（1）轉移性腎乳頭狀透明細胞癌：轉移性腎乳頭狀透明細胞癌臨床主要表現為無痛性血尿；影像學腎臟可見占位；鏡下癌細胞呈實性巢狀或乳頭狀排列；癌細胞體積較大，呈立方形，細胞核小而深染，圓形位于細胞邊緣或中央，間質內有豐富的毛細血管，間質多少不一，分化差時核仁較明顯，可伴有肉瘤樣區，胞質透明；免疫組織化學標記物CD10、RCC可以陽。本例CD10 標記為陰性且臨床腎臟無占位，不支持轉移性腎透明細胞癌。（2）低級別乳頭狀囊腺癌:低級別乳頭狀囊腺癌呈乳頭、小管-乳頭或囊性，瘤細胞立方或柱狀，異型性明顯，核分裂多見，細胞層次明顯增多，腺體排列紊亂，且向間質內浸潤性生長，并易見出血壞死，免疫組織化學標記物Ki-67 高表達。本例無出血壞死，細胞無異形，間質無浸潤，Ki-67（index 1%）低表達，不支持低級別乳頭狀囊腺癌。（3）間皮瘤:兩者在形態學上相似，間皮瘤腫瘤細胞呈扁平或立方形，頂部呈圓頂狀，少數細胞呈柱狀，高分化上皮性間皮瘤在細胞表面可見一圓圈形“刷狀緣”,免疫組織間皮化學標記物MC、Calretenin 可呈陽性。本例免疫組織化學間皮標記物均為陰性，不支持間皮瘤。（4）腺瘤樣瘤：大體呈實性結節，一般體積較小。切面灰白、實性，鏡下瘤細胞呈立方或扁平狀，細胞核呈圓形、橢圓形，空泡狀。可見小核排列成小管狀或小梁狀條索，不形成乳頭，也無囊腔形成，免疫組織化學染色顯示向間皮分化，MC、Calretenin、D2-40 等可陽。本例囊腔內可見乳頭，免疫組織化學間皮標記物均呈陰性，不支持腺瘤樣瘤。

治療與預后：目前外科手術切除附睪是治療附睪乳頭狀囊腺瘤最主要且最為有效的方法，能否完整切除腫瘤是影響預后的重要因素。由于本病患者大多為性功能活躍期的青壯年男性，故保留睪丸對患者心理、生理均有十分重要的意義。但是，如果腫瘤生長比較大，粘連較嚴重或者高度懷疑惡性時，仍有切除睪丸的必要。附睪乳頭狀囊腺瘤是一種良性腫瘤，一般預后良好，國內尚無復發和惡變病例報道［9］。

綜合上述，附睪乳頭狀囊腺瘤是一種臨床十分罕見的良性腫瘤，無明顯臨床癥狀和體征，可伴有VHL 綜合征，診斷時需要結合臨床資料、鏡下特征及免疫表型。病理形態學上需要和轉移性腎乳頭狀透明細胞癌、低級別乳頭狀囊腺癌、間皮瘤、腺瘤樣瘤等腫瘤相鑒別。該疾病需要特別關注的是與VHL 綜合征的相關性，一旦發現附睪乳頭狀囊腺瘤，應首先考慮VHL 綜合征的可能，詢問其家族史，對明確診斷的患者應進行影像學或者基因學檢查，從而排除VHL 綜合征，避免VHL 相關的其他腫瘤發生。