制藥企業(yè)驗(yàn)證活動(dòng)中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的應(yīng)用研究

馮慧潔 宋娜娜(通訊作者) 代 曉 李響明 翟雪蓓 神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司

引言

驗(yàn)證活動(dòng)當(dāng)中，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是必不可少的，既可以提高制藥企業(yè)驗(yàn)證活動(dòng)的準(zhǔn)確性，也可以豐富管理體系，提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)和要求。通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可以進(jìn)一步改善當(dāng)前制藥工程的實(shí)際應(yīng)用效果，以風(fēng)險(xiǎn)分析作為基礎(chǔ)，推動(dòng)制藥工程走向正軌，減少風(fēng)險(xiǎn)性問題。

一、我國制藥企業(yè)驗(yàn)證管理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在的問題

開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以有效識(shí)別藥品失效等一系列藥品驗(yàn)證工程存在的問題。總的來看，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是一套完整的流程，基于完善的設(shè)備設(shè)施開展有效的驗(yàn)證，并依據(jù)驗(yàn)證人員的工藝進(jìn)行有效地分析，其深度較強(qiáng)，并且具有一定的范圍優(yōu)勢(shì)和技術(shù)優(yōu)勢(shì)。例如，一些制藥企業(yè)在驗(yàn)證管理的文件分析，生產(chǎn)設(shè)備分析上無法達(dá)到技術(shù)要求，存在一定的缺陷，從2020年國家食品藥品監(jiān)督局US FDA提出的相關(guān)調(diào)查結(jié)果可以看出，接受調(diào)查的130多家制藥企業(yè)當(dāng)中，有40%以上的企業(yè)存在不同程度的項(xiàng)目缺陷，有60%以上的企業(yè)存在文件管理，生產(chǎn)管理以及確認(rèn)與驗(yàn)證程序上面的風(fēng)險(xiǎn)與驗(yàn)證有關(guān)的缺陷數(shù)目占比超過40%。這表明當(dāng)前我國制藥企業(yè)在驗(yàn)證管理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估上仍然不夠到位。企業(yè)不論是在深度還是在范圍上，都沒有進(jìn)行良好的驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)嘗試。

二、制藥企業(yè)驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理的發(fā)展對(duì)策

第一，從宏觀維度上開展驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估活動(dòng)。制藥企業(yè)的管理層要吸取國外先進(jìn)制藥企業(yè)在驗(yàn)證活動(dòng)上面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步提高驗(yàn)證的深度和廣度，適應(yīng)當(dāng)前制藥企業(yè)的綜合發(fā)展水平。每一家企業(yè)都要對(duì)驗(yàn)證技術(shù)人員開展有效的技術(shù)培訓(xùn)，不斷提高他們的經(jīng)驗(yàn)水平，借鑒國外已經(jīng)形成的成熟的驗(yàn)證體系，進(jìn)行科學(xué)的指標(biāo)選擇和系統(tǒng)搭建。例如有效地識(shí)別哪些功能失效，會(huì)影響藥品的安全性，目前生產(chǎn)體系的質(zhì)量如何，數(shù)據(jù)是否完整，通過這樣的技術(shù)鏈條，評(píng)估當(dāng)前的生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)工藝，探討關(guān)鍵性技術(shù)指標(biāo)，明確影響生產(chǎn)的關(guān)鍵范圍，確定驗(yàn)證的策略，以指導(dǎo)未來的發(fā)展實(shí)踐。

第二，未來還要基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的驗(yàn)證，進(jìn)行科學(xué)的指標(biāo)架構(gòu)。每一個(gè)制藥企業(yè)都要基于現(xiàn)有的實(shí)際條件，豐富工藝設(shè)備的驗(yàn)證，指導(dǎo)當(dāng)前的設(shè)備選擇和設(shè)備維護(hù)，同時(shí)還要對(duì)公用工程的系統(tǒng)進(jìn)行不斷的優(yōu)化，結(jié)合數(shù)據(jù)豐富體系和指標(biāo)選擇體系，對(duì)當(dāng)前的公用工程進(jìn)行不斷的升級(jí)，減少驗(yàn)證不足而造成的公共問題。除此之外，制藥企業(yè)還要加強(qiáng)倉庫系統(tǒng)、自控系統(tǒng)、消毒滅菌系統(tǒng)等不同系統(tǒng)的數(shù)字化聯(lián)動(dòng)和有效的驗(yàn)證配合，進(jìn)一步開展有效的驗(yàn)證工作。當(dāng)前制藥企業(yè)受到的外部影響越來越復(fù)雜，因此驗(yàn)證的環(huán)節(jié)也越來越常，面臨的工藝因素越來越多，因此企業(yè)必須要優(yōu)化整個(gè)范圍的界定，有組織，有計(jì)劃地開展深度的驗(yàn)證工作，提供更加系統(tǒng)性的驗(yàn)證依據(jù)。

第三，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法的選擇上，要按照質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行具體的方法選擇，例如在設(shè)計(jì)審核階段，要秉持著質(zhì)量源于設(shè)計(jì)這樣良好的理念，基于用戶需求標(biāo)準(zhǔn)和國家GMP法規(guī)進(jìn)行有效的系統(tǒng)審核，進(jìn)一步管理制藥過程當(dāng)中的廠房風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)和系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)，提高綜合管理的水平。制藥企業(yè)還要基于系統(tǒng)影響性評(píng)估(FIA)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)估(CQA)關(guān)鍵控制點(diǎn)評(píng)估(CCP)以及危害分析和關(guān)鍵點(diǎn)控制(HACCP)等不同的方法。具體的開展環(huán)節(jié)，控制設(shè)備，控制系統(tǒng)控制和關(guān)鍵點(diǎn)控制，找出影響制藥企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵因素，創(chuàng)建良好的失效模型，開展有效的效應(yīng)分析，必要的情況下還要加強(qiáng)驗(yàn)證，回顧已建立具體的策略。總地來說，制藥企業(yè)需要對(duì)驗(yàn)證對(duì)象的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行科學(xué)的選擇，基于國家的ISP指南進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)地確定風(fēng)險(xiǎn)范圍的調(diào)查，找出直接影響因素和間接影響因素，建立完善的指標(biāo)分析系統(tǒng)，基于應(yīng)用系統(tǒng)的影響問題開展綜合性的探討，從而指導(dǎo)企業(yè)未來的發(fā)展。

三、制藥企業(yè)驗(yàn)證活動(dòng)中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)用舉例

第一，設(shè)備驗(yàn)證：設(shè)備驗(yàn)證包括生產(chǎn)線驗(yàn)證，自控系統(tǒng)驗(yàn)證，公共系統(tǒng)驗(yàn)證，生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證等。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可從設(shè)備構(gòu)造、用途、設(shè)備故障率、功能和設(shè)備特點(diǎn)這幾個(gè)維度進(jìn)行評(píng)估，例如配液系統(tǒng)驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可從配液系統(tǒng)硬件組成、自控系統(tǒng)軟件組成及設(shè)備組成等幾個(gè)方面進(jìn)行列舉，對(duì)系統(tǒng)的控制數(shù)據(jù)或信息進(jìn)行全方面的評(píng)估；對(duì)患者安全，產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的影響進(jìn)行評(píng)估。

第二，工藝驗(yàn)證方面：藥品在它的研發(fā)階段即確定了它的安全性、有效性、法規(guī)符合性；在對(duì)單品種工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，可根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝?yán)L制產(chǎn)品工藝流程圖，并逐工序解析生產(chǎn)操作步驟，得出各操作工序的工藝參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備信息，再根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝解析結(jié)果采用過程分析法、現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查法、魚骨圖法等方法識(shí)別每一操作步驟可能出現(xiàn)的潛在危害，根據(jù)所產(chǎn)生的生物性的、化學(xué)性的或物理性的危害或操作工序，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的安全性和有效性產(chǎn)生的影響程度，將危害發(fā)生后的嚴(yán)重性分為三個(gè)等級(jí)。對(duì)嚴(yán)重性及可能性進(jìn)行定性分析和評(píng)價(jià)，對(duì)于所評(píng)估出的高風(fēng)險(xiǎn)和中度風(fēng)險(xiǎn)定為顯著危害。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可分為三級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)、中度風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)。高風(fēng)險(xiǎn)是指與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量安全性或有效性，對(duì)使用者造成嚴(yán)重危害的風(fēng)險(xiǎn)。中度風(fēng)險(xiǎn)是指與藥品GMP要求有較大偏離的，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量安全性和或有效性有一定影響，對(duì)使用者造成一般危害的風(fēng)險(xiǎn)。低風(fēng)險(xiǎn)是指與藥品GMP要求有很小偏離，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量安全性或有效性影響不大的一般風(fēng)險(xiǎn)，不會(huì)對(duì)使用者造成危害的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)關(guān)鍵控制點(diǎn)的確定采用CCP判定樹，形成各品種的危害分析單。根據(jù)危害的嚴(yán)重性，可能性和顯著性，評(píng)出CCP。也可結(jié)合質(zhì)量回顧當(dāng)中各指標(biāo)的趨勢(shì)，列出重點(diǎn)考察項(xiàng)目，進(jìn)行綜合的評(píng)估，最終評(píng)出關(guān)鍵工藝參數(shù)。

第三，清潔驗(yàn)證方面：可根據(jù)生產(chǎn)線、生產(chǎn)設(shè)備、容器具、組件等，對(duì)設(shè)備進(jìn)行分組。對(duì)于同屬一組的設(shè)備，列出所有的生產(chǎn)品種，可根據(jù)品種的檢測(cè)指標(biāo)、溶解程度、粘附性、顏色、產(chǎn)量等幾個(gè)維度進(jìn)行評(píng)估，中藥品種可考慮它的入藥部位、毒性大小等方面；再根據(jù)評(píng)估的內(nèi)容進(jìn)行打分，選取分值最高者做為該組設(shè)備清潔驗(yàn)證的對(duì)象品種，開展相關(guān)設(shè)備清潔驗(yàn)證工作。

例如，上海H制藥企業(yè)就在驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面走在了前列，通過多項(xiàng)指標(biāo)體系CQA體系HACCP體系發(fā)現(xiàn)，影響疫苗生產(chǎn)車間的風(fēng)險(xiǎn)因素包含廠房因素，公用工程因素，空調(diào)因素，滅菌因素和工藝因素，對(duì)這五個(gè)因素開展評(píng)審應(yīng)該記住將評(píng)估結(jié)果劃分到哪個(gè)等級(jí)并不是機(jī)械化的。在某些情況下，一個(gè)中央對(duì)手方可能不完全符合評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，卻達(dá)到了安全性和有效性的目的，所以如果達(dá)到了最終目的，可以給出一個(gè)更優(yōu)的評(píng)價(jià)結(jié)果。雖然如此，評(píng)估指導(dǎo)還是事先確立了一系列假設(shè)條件作為最佳評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。如果評(píng)審認(rèn)為應(yīng)該評(píng)定一個(gè)比按評(píng)定指導(dǎo)得出的結(jié)果更優(yōu)的級(jí)別時(shí)，應(yīng)該書面陳述理由。驗(yàn)證計(jì)劃設(shè)計(jì)有效的取得了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，減少了不必要的資源投入。

四、結(jié)語

綜上所述，我國制藥企業(yè)在驗(yàn)證管理上還存在一定的不足，引入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系的質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)，把握生產(chǎn)過程當(dāng)中的特點(diǎn)，找出潛在的問題，提高驗(yàn)證的范圍，擴(kuò)展驗(yàn)證的深度，可以進(jìn)一步優(yōu)秀利用制藥企業(yè)的資源，增加企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益的同時(shí)提供更大的社會(huì)價(jià)值。