無創性多模態影像學在IgG4相關性心血管疾病的臨床應用價值

庫雷志 綜述 馬小靜 審校

IgG4相關性系統疾病(IgG4-related systemic disease，IgG4-RSD)其特征是IgG4陽性漿細胞浸潤，多系統器官組織纖維化，血清IgG4水平升高。受累的器官有胰腺、膽道、腎臟、肺、淋巴結、腦膜、主動脈、乳腺、前列腺、甲狀腺、心包和皮膚等[1]。近年來IgG4相關性心血管疾病(IgG4-related cardiovascular disease，IgG4-RCVD)報道逐漸增多，主要包括主動脈、冠狀動脈、肺動脈、心臟瓣膜、心肌、心包和周圍血管等[2]。最常發生在腎下段腹主動脈[3]。IgG4相關炎性腹主動脈瘤是發現的最常見IgG4-RCVD之一[4]。雖然組織病理學檢查仍然是檢測器官受累和診斷IgG4-RSD的參考標準[5]，但從血管壁獲得活檢或手術標本仍然具有挑戰性。各種無創性多模態影像學技術已成功應用于IgG4-RCVD早期疾病診斷與鑒別診斷、指導活檢和評估治療反應等[6]。本文主要綜述了各種無創性多模態影像學在IgG4-RCVD的診斷、活動性炎癥的定量化評價以及隨訪期間治療后療效監測的臨床應用價值。

IgG4-RCVD病理特點及診斷標準

IgG4-RCVD病理學特點主要表現為受累部位為大量IgG4陽性漿細胞浸潤，呈席紋狀或回旋狀排列，常累及血管外膜為主，內中膜較少。病理學診斷標準包括：①組織病理學發現動脈炎及動脈周圍炎不容易被動脈粥樣硬化解釋；②至少50%的血漿細胞陽性IgG4；③在400倍高倍鏡放大后，至少三個視野且各自計數IgG4陽性漿細胞達50個[7]。其確切病因及病理機制尚未完全闡明。IgG4-RCVD主動脈受累常表現主動脈炎、周圍炎及主動脈瘤形成，以腹主動脈瘤多見，其中動脈瘤形成可能與Th2介導免疫細胞至血管平滑肌細胞死亡相關；冠狀動脈受累常表現周圍假瘤形成，管腔狹窄、擴張或真性動脈瘤形成，部分呈硬化樣改變，其發病機制可能有：①IgG4-RCVD導致冠狀動脈血管外膜纖維化，形成炎性假瘤并壓迫血管壁，造成局部管腔狹窄；②在炎癥反應刺激下，冠狀動脈周圍脂肪通過旁分泌途徑參與調節管壁重塑和血管周圍炎癥[8]。

IgG4-RCVD多模態影像學診斷與活動性炎癥定量評價

1.IgG4相關性主動脈病變

IgG4-RCVD累及主動脈首先從血管外膜開始，向內則逐步浸潤至中-內膜， 導致以血管壁纖維炎癥為主的主動脈炎、動脈狹窄及動脈瘤樣改變，甚至可能出現動脈瘤破裂、夾層及穿孔；部分患者血管周圍組織可見富含IgG4漿細胞組織浸潤，造成以血管外膜和血管周圍病變為主的主動脈周圍炎，此時，主動脈管徑通常正?；蜉p度狹窄；但動脈周圍炎形成的腫塊或增生纖維組織可累及周圍組織器官引起一系列壓迫癥狀[9]。常見癥狀為局部下背痛、下腹部和側腹疼痛、腿水腫和因輸尿管阻塞引起的腎盂積水，并伴有腹膜后纖維化，超過2/3的特發性腹膜后纖維化病例與IgG4-RSD有關， IgG4相關性腹膜后纖維化(IgG4-related retroperitoneal fibrosis，IgG4-RPF)患者可能無癥狀，或伴有背痛、腹痛或腎積水，在沒有IgG4-RPF和腎積水的患者初次檢查中，有時會忽略這種疾病[10]。Mahajan等[11]將IgG4-RPF的影像表現分為3型：①主動脈周圍型；②輸尿管周圍型；③斑塊型。在MSCT平掃時IgG4-RPF表現腹膜后腹主動脈、髂動脈、下腔靜脈、輸尿管周圍不規則的軟組織腫塊、斑塊樣腫塊，腎圓形或楔形皮質樣腫塊，包繞輸尿管產生腎積水等，呈等或或低于周圍肌肉密度[12]。在MRI檢查時，IgG4-RPF腫塊在T1加權圖像上表現為低信號強度或中等信號強度，T2加權圖像上表現為隨纖維化程度的變化而改變，延遲釓注射后呈延遲強化[13]。Qi等[14]根據CTA增強圖像上IgG4相關性動脈受累血管管腔改變，分為5種類型。A型：動脈周圍炎伴管徑正常，表現為血管周圍軟組織腫塊合并正常管徑；B型：動脈周圍炎伴輕度管腔狹窄(狹窄<50%)；C型：動脈周炎伴管腔中度狹窄的(管腔狹窄50%～70%)；D型：為動脈瘤樣擴張伴動脈周圍炎，同時可伴有<50%正常管腔的狹窄及動脈壁增厚；E型動脈瘤伴動脈周圍炎，同時可伴有>50%正常管腔的狹窄及動脈壁增厚。大多數IgG4相關性動脈血管病變表現為管壁增厚。在增強MSCT或CTA圖像上，通常表現為受累主動脈壁彌漫性環形增厚并均勻一致延遲強化，周圍見邊緣不規則軟組織腫塊包饒正?；蜉p度狹窄管腔[15]，當炎性主動脈瘤與增厚主動脈管壁被周圍炎癥及纖維化包裹時，可呈“燈罩征(mantle-sign)”或“光暈征(halo sign)”[16]，在超聲心動圖上表現為均勻的回聲團塊。對比增強超聲見周圍組織中發現了豐富的對比增強。當出現炎性腹主動脈瘤時，超聲可表現為腹主動脈鈣化瘤壁周圍環形低回聲帶。此外，連續多普勒超聲可以在血管造影檢測到管腔改變之前評估血流特征，可以成功地用于IgG4患者的術后監測[17]。在MRI圖像表現為血管壁增厚水腫及周圍軟組織腫塊，出現炎性主動脈瘤時可呈“同心圓”樣改變[18]。Gotway等[19]認為雖心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance，CMR)可以揭示血管壁炎癥，包括動脈壁增厚和動脈壁水腫，CMR的發現與疾病的活動或進展有明確的相關性。通常，IgG4相關性主動脈炎或周圍炎正電子發射計算機斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)表現為多灶性主動脈壁和/或動脈周圍的氟代脫氧葡萄糖(fluoro-deoxy-glucose，FDG)高攝取狀態。PET/CT比上述成像方式更敏感，它能夠早期識別疾病所累及的主動脈的其他部分(腹主動脈)，以及主動脈外(髂動脈)和血管外(廣泛的淋巴結)受累病灶及炎癥活動位置，這對樣本活檢穿刺具有重要價值。另PET/CT的代謝信息與CTA的形態學表現(尤其是血管壁增厚)相結合，對于正確解釋主動脈FDG攝取的炎性來源至關重要[20]。

2.IgG4相關性冠狀動脈病變

IgG4相關性冠狀動脈病變報道少見，受累冠狀動脈主要發生在外膜，可導致冠狀動脈炎及周圍炎，冠狀動脈周圍假瘤或纖維硬化性增厚縮、冠狀動脈管腔狹窄、擴張和動脈瘤形成，發生缺血性心肌病或心源性猝死等嚴重并發癥。Akiyama等[21]將IgG4相關性冠狀病變分成3型：①狹窄型；②動脈瘤性；③彌漫性管壁增厚型。冠脈動脈CTA及MRI可以在壁增厚和壁增強的情況下直接顯示血管壁，表現為均勻一致環形低密度壁增厚影及均勻延遲強化影。當受累冠狀動脈被周圍假腫瘤或纖維硬化性增厚病變包繞時，在增強MSCT、冠狀動脈CTA(圖1)原始橫軸面或曲面重建圖像可見“毯蓋小豬征(pigs-in-a-blanket sign)”[22]或“榭寄生征(mistletoe sign)”[23]，雖然這種征象較少見，但對IgG4相關性冠脈病變具有重要診斷價值。當出現IgG4相關性冠狀動脈瘤形成時，對瘤體評價應包括其形狀和結構的評估，動脈瘤的擴張形態(梭型或囊袋狀)、瘤壁鈣化、瘤腔內血栓和任何有臨床意義管腔狹窄。同時描述中應注明冠狀動脈瘤是單支還是多支，以及涉及確切的冠狀動脈節段名稱[24]。超聲心動脈圖不僅可以對冠狀動脈瘤及冠狀動脈周圍假瘤樣病變診斷，也可判斷心臟心肌缺血情況甚至評估心功能。FDG PET/CT在高代謝性冠狀動脈周圍腫塊應引起懷疑IgG4合并冠脈受累；如果在冠狀動脈病變區有FDG吸收，提示冠狀動脈有活躍的炎癥表現，糖皮質激素治療效果較好。最后，PET/CT可以幫助IgG4合并冠脈受累患者確定活檢穿刺點位置，對病例確診起到至關重要作用[25]。

圖1 女，65歲，IgG4-RCVD累及右冠狀動脈。a)冠狀動脈CTA成像MIP； b)CPR及c)VR后處理圖像示右冠狀動脈近段管腔周圍見假瘤樣軟組織團塊(箭)包繞并管腔受壓變窄，呈特異性的 “毯蓋小豬”或“榭寄生”樣改變[22-23]。

3.IgG4相關性肺動脈病變

IgG4-RSD累及肺動脈是罕見的，可引起肺動脈炎和肺動脈周圍炎，影像學上表現為受累肺動脈主干或分支肺動脈狹窄、擴張和肺動脈周圍低密度軟組織腫塊，超聲心動圖可見受累肺動脈狹窄、擴張及周圍軟組織腫塊及肺動脈高壓。肺動脈CTA表現為肺動脈不規整團片狀周圍軟組織包繞并管腔狹窄，常合并主動脈或其它小-中動脈受累及血清IgG4水平顯著升高，易被誤診為肺動脈栓塞、惡性肺動脈腫瘤[26]。超聲心動脈圖、肺動脈CTA或MRI檢查有助于臨床篩查IgG4-RSD累及肺動脈，但與血栓或肺動脈惡性腫瘤的鑒別診斷存在一定困難，相對而言，PET/CT可能是鑒別肺動脈血栓和惡性腫瘤的有效方法。另PET/CT有助于受累器官識別和確定候選活檢部位。PET/CT表現為肺動脈周圍軟組織腫塊及合并主動脈、其它小-中動脈受累增厚管壁FDG攝取[27]。

4.IgG4相關性心包病變

IgG4陽性的漿細胞性浸潤可導致IgG4相關的縮窄性心包炎、縱隔纖維化等[28]。超聲心動圖可提供有關心包解剖、功能、心室壁運動變化和心室功能的可靠信息，是檢測心包病變和心臟假瘤樣病變的理想方法。當出現IgG4相關性的縮窄性心包炎時，主要表現為高回聲性心包增厚和心包積液。增強MSCT和CMR可見顯示心包增厚、心包積液，經皮質類固醇治療后消失。此外，增強MSCT或CTA對IgG4-RCVD激素治療預后的評估和判斷具有重要意義。FDG PET/CT表現為心包增厚并FDG高攝取，提示糖皮質激素治療有效[29]。

5.IgG4相關性心肌病變

IgG4-RSD累及心肌時可表現為心肌內浸潤性腫塊。Kouzu等[30]及Kusunose等[31]分別報告了通過超聲心動圖診斷IgG4累及右室流出道與左心室下側壁，均表現為受累組織出現軟組織腫塊浸潤。心臟增強MSCT或CTA也可用于評估心臟腫塊及其鄰近結構[32]。CMR是評價心肌及心包的重要工具，T1WI、T2WI和釓劑延遲增強序列可用于更多的組織特征檢測，電影梯度回波序列可用于這些腫塊引起心臟功能改變評估[33]。

6.IgG4相關性心臟瓣膜病變

IgG4-RSD累及心臟瓣膜可引起瓣膜狹窄或反流。有時IgG4陽性漿細胞浸潤可在瓣膜小葉上形成腫瘤。超聲心動圖是心臟瓣膜病診斷和治療的主要影像學手段。經胸超聲心動圖和經食管超聲心動圖可早期準確診斷瓣膜受累嚴重程度。CMR也可無創性提供心臟瓣膜解剖圖像，定量評估狹窄和反流，此外，CMR確定瓣膜病變引起心臟功能改變，包括心室擴張、壓力超載和收縮功能改變[34]。

7.IgG4-RCVD活動性炎癥多模態影像學定量評價

增強MSCT血管壁厚度可以很好地預測血管壁炎癥，但在早期炎癥與慢性炎癥血管壁增厚鑒別診斷中仍存在一定限度[35]。Caiafa等[36]報道特發性腹膜后纖維化早期活動性炎癥具有高T2WI信號強度。然而，由于血流相關偽影的存在，血管壁的T2WI MRI仍具有挑戰性，并且 IgG4-CVD對活動性炎癥的MRI定量評價尚未建立。PET/CT中FDG攝取也并非不是血管評估的特異性指標，而且FDG攝取評估并不總是能夠區分動脈粥樣硬化性改變和活動性炎癥。并且通常FDG PET/CT診斷血管炎癥的標準是主觀評價異常血管壁內的FDG攝取高于血池內，可重復性差[20]。因此，為了更準確定量評價IgG4-CVD相關性血管炎性活動性，Yabusaki等[37]定義了每個血管區域的血管的最大標準攝取值(SUVmax)，并標準化SUVmax，即動脈SUVmax與靜脈血池SUVmax比值，也稱為靶-背景值比(target-to-background ratio，TBR)，IgG4相關主動脈炎陽性區域平均SUVmax和平均TBR值較陰性區域高2倍。此外，與可視化血管受累定性評估的偏差相比，使用定量血管SUVmax和TBR測量可能會減少觀察者的偏差。Rudd等[38]報道，TBRs均值和最大TBRs是可重復的，是評估IgG4-CVD相關性炎性血管FDG攝取的最佳方法。

IgG4-RCVD與其它血管炎性疾病鑒別診斷

無創性多模態影像學在IgG4-CVD診斷中具有重要價值，但通過影像學檢查發現的大-中血管炎性病變并非都具有特異性，臨床上許多全身性血管炎性病變、腫瘤或免疫疾病累及心血管系統亦有相似表現[39]，這些疾病主要包括巨細胞動脈炎，高安氏動脈炎(Takayasu arteritis)，結節性多動脈炎，復發性多軟骨炎，結節病引起的主動脈炎，風濕性關節炎，慢性肉芽腫性多血管炎，梅毒性主動脈炎，慢性感染性主動脈炎，系統性紅斑狼瘡，人白細胞抗原B27相關的脊椎關節病，抗中性粒細胞抗體相關的血管炎，白塞病，Cogan綜合征，川崎病等[9]，影像學表現與IgG4-CVD類似，僅靠影像學表現易引起誤診。與這類疾病鑒別診斷，除典型多模態影像學表現之外，還應與結合以下方面特征進行診斷：①IgG4相關性動脈炎中炎性浸潤主要累及動脈外膜，而巨細胞動脈炎則主要為中膜，Takayasu動脈炎和系統性紅斑狼瘡相關性動脈炎累及中膜和外膜[40]。②IgG4相關性動脈炎及動脈瘤主要累及大中動脈，以腹主動脈腎下段最常見，常表現為腹主動脈瘤；腹主動脈周圍炎的腹主動脈壁纖維炎癥可延伸至血管周圍結締組織，引起腹膜后纖維化，累及主動脈以外的鄰近組織器官如輸尿管、胰腺、腎、下腔靜脈等，較少引起急性主動脈綜合征；而巨細胞性動脈炎和Takayasu性動脈炎等主要累及胸主動脈和主動脈弓分支，特別是鎖骨下動脈或顳動脈受累，可導致主動脈瘤及急性主動脈綜合征[11]。③Takayasu動脈炎主要影響女童和年輕女性；IgG4-CVD主要以中老年男性為主[41]。④病灶特定的分布和臨床特征：如診斷IgG4-CVD關鍵特征是至少一個其他器官的累及如胰腺、淋巴結或唾液腺，而Takayasu動脈炎或巨細胞動脈炎并非如此。⑤IgG4相關冠狀動脈疾病如動脈周圍假瘤樣病變和動脈周圍炎，應與血管炎性病變(如Takayasu病、巨細胞動脈炎、白塞氏病、川崎病)、結締組織病變(特別是纖維肌發育不良、馬凡氏綜合征和埃勒斯-丹洛斯綜合征)、腫瘤性病變(惡性淋巴瘤、Erdheim-Chester病、Rosai-Dorfman病)累及冠狀動脈時鑒別，其中惡性淋巴瘤累及冠脈多模態影像學特點已有文獻報道，主要表現為包繞RCA周圍的右側心臟腫塊，常有大量的心包積液，沒有明顯的管腔狹窄及FDG攝取，與IgG4相關性冠狀動脈受累存在一定差異。另外，川崎病所累及的冠狀動脈瘤，以兒童、青年發病多見，冠脈CTA特點主要表現為瘤體較大、易發生血栓及動脈壁中先發炎癥部位的鈣化沉積；而IgG4相關的冠狀動脈瘤中，沒有觀察到冠狀動脈壁的鈣化，這可能是正確診斷IgG4相關的冠狀動脈瘤的另一個關鍵線索[11]。

IgG4-RCVD治療后療效反應的多模態影像學評價

目前，IgG4-CVD沒有標準化的治療方案，首選糖皮質激素治療，大多數患者對激素治療敏感，治療期間病情及相關癥狀得到改善及緩解[42]。由于臨床癥狀改善受主觀影響，且缺乏可以量化的標準化的方法來評估IgG4-CVD病灶炎癥活動及其對治療的反應，故影像學成為評價IgG4-CVD患者治療效果的更好選擇。利用MSCT、CMR或PET/CT可識別疾病的進展或消退，當治療有效時，常表現為病灶體積縮小或FDG攝取減低[43]。對于血管炎癥活性評估，使用對比增強CT或MRI，延遲期比早期更適合評價主動脈炎。使用PET/CT可獲得心血管炎性病變的定性和定量代謝信息，采用FDG PET/CT評估炎性血管的最大SUVmax值或標準化SUVmax(即TBR值)具有重要價值。對于冠狀動脈評估，采用心電圖門控冠狀動脈CTA優于非心電圖門控，使用曲面重組和橫斷面觀察受累血管更具優勢。對于因冠狀動脈炎引起的心肌炎癥和心肌灌注缺損嚴重程度，心臟MR功能成像是一種理想的選擇。對于病灶的隨訪評價，使用對比增強CT在同一成像平面獲取血管形態學參數(如血管外徑和管腔直徑，血管壁厚)非常重要[20]。

不足與展望

IgG4-RCVD累及病變范圍廣，在病程中可表現出一定隱匿性與無癥狀的病理生理變化，且影像學表現并非都具特異性，以及目前對IgG4-RCVD類固醇激素治療后療效評價缺乏統一影像學方案。因此，如何進一步提高多模態影像學對IgG4-RCVD早期診斷準確性及制定標準化影像學方案評估臨床治療療效反應將是未來發展重要方向。