納武利尤單抗致不良反應的文獻分析

包 涓，卿 磊，何新榮，辛海莉（.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 00853；.重慶醫(yī)科大學，重慶 40006）

納武利尤單抗于2018年6月在中國獲批上市，為中國首個批準上市的程序性死亡受體1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制劑，作為一種抗腫瘤免疫治療藥物，其與化療藥相比，在多種腫瘤的治療中顯現(xiàn)出療效好、安全性高的優(yōu)勢[1]，但由于該藥進入我國時間不長，缺乏安全性經(jīng)驗，臨床對其不良反應（adverse drug reaction，ADR）的認識還不充分，筆者通過檢索國內(nèi)外納武利尤單抗致ADR病例并進行分析，以期探討該藥所致ADR發(fā)生的特點和規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫，中文以“納武利尤”、“納武利尤單抗”、“不良反應”等為檢索詞，英文以“Nivolumab”、“adverse drug reaction”、“side effect”等為關(guān)鍵詞，檢索2018年6月 - 2021年1月關(guān)于納武利尤單抗致ADR的文獻報道。納入標準：病歷資料齊全、明確納武利尤單抗與ADR的相關(guān)性。排除標準：重復文獻、綜述、文獻信息不完整、臨床試驗研究。納入符合條件的文獻73篇（中文文獻14篇，英文文獻59篇），共涉及79例患者。

1.2 方法

對納入分析的病例用Excel建立病例數(shù)據(jù)庫，將患者一般情況（性別、年齡、原發(fā)疾病等）、用藥情況（用藥劑量、周期等）、ADR發(fā)生情況（發(fā)生時間、癥狀等）、臨床處理及轉(zhuǎn)歸等信息進行整理和統(tǒng)計分析。按照新版WHO-ART術(shù)語集對ADR累及系統(tǒng)/器官進行分類，并統(tǒng)計相應臨床表現(xiàn)例次。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布

79例患者中，男性57例（72.15%），女性22例（27.85%），年齡為25 ～ 93歲，平均年齡（65.41±11.70）歲，詳見表1。

表1 患者性別和年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients

2.2 原患疾病及用藥劑量

使用納武利尤單抗治療的患者中，肺癌患者最多（41.77%），其次為腎癌（18.99%）、黑色素瘤（13.92%）、頭頸癌（10.13%）、肝癌（6.33%）、胃癌/食管癌（3.80%）以及結(jié)腸癌、膀胱移行細胞癌、子宮內(nèi)膜癌和胸膜間皮瘤各1例。本研究中符合國內(nèi)批準適應證40例，超美國批準適應證用藥1例（治療子宮內(nèi)膜癌）。其中72例患者用藥符合藥品說明書推薦劑量（3 mg·kg-1或240 mg，q 2 w）；6例低于說明書推薦劑量（2 mg·kg-1，q 3 w）；1例高于說明書推薦單次用藥劑量（480 mg，q 4 w）。

2.3 ADR發(fā)生時間

79例患者中，發(fā)生ADR的時間最短為輸注后約10 min；免疫相關(guān)性不良反應最短出現(xiàn)在用藥后第4天，最長出現(xiàn)在用藥后23個月，多發(fā)生于用藥后6個月內(nèi)（74.69%），詳見表2。

表2 ADR發(fā)生時間分布Tab 2 Time distribution of adverse drug reaction

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

79例ADR累及多個系統(tǒng)/器官，共計87例次，主要涉及皮膚及其附件損害、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，詳見表3。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 3 Systems/organs involved in ADR and major clinical manifestations

2.5 ADR的處理及轉(zhuǎn)歸

79例患者經(jīng)停藥和（或）對癥治療后好轉(zhuǎn)或痊愈75例，死亡4例。其中67例給予不同劑型和劑量的糖皮質(zhì)激素治療，63例好轉(zhuǎn)或痊愈，4例死亡；9例給予替代激素治療（左甲狀腺素、胰島素）好轉(zhuǎn)；3例未給予治療，停藥后好轉(zhuǎn)。好轉(zhuǎn)后，再次給予納武利尤單抗治療16例，不良反應再次出現(xiàn)1例。

3 討論

PD-1抑制劑相關(guān)不良反應包括免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）和輸液反應。免疫治療較傳統(tǒng)化療的耐受性好，嚴重不良反應率較低，但若診療不及時也可危及生命。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是治療腫瘤的藥物之一，由于ICIs在正常組織和腫瘤組織之間無選擇性，在抗腫瘤的同時也下調(diào)了對自身抗原的相關(guān)耐受，導致免疫耐受失衡，在攻擊腫瘤細胞的同時對正常組織和器官也造成損傷，從而導致irAEs的發(fā)生[2]。

3.1 ADR與患者性別和年齡的關(guān)系

本研究中79例ADR患者，男女患者比例約為2.5∶1，從年齡結(jié)構(gòu)分布來看，50 ～ 79歲患者不良反應發(fā)生率較高。一項回顧性研究[3]比較了不同年齡段（< 60，60 ～ 69，70 ～ 79和≥80歲）晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者接受PD-1抑制劑的療效和安全性，結(jié)果顯示安全性未存在明顯差異，≥80歲組無論是總生存期還是無進展生存期都明顯低于其他年齡組。另有臨床試驗[1]表明，65 ～75歲患者和< 65歲患者安全性和療效總體上未存在差異。發(fā)生ADR的男性遠多于女性，可能是由于該藥治療的瘤種如肺癌、腎癌、黑色素瘤在男性中發(fā)病率較高，使用該藥的機會增多有關(guān)。此外，考慮到種族差異、個體差異等機體方面因素，中國患者使用納武利尤單抗藥動學特征與非中國的亞洲患者以及非亞洲患者相似，未觀察到納武利尤單抗藥動學的種族差異[4]。因此，任何年齡段患者在使用該藥時，臨床上都應預防和監(jiān)測ADR的發(fā)生。

3.2 ADR與用藥劑量的相關(guān)性

本研究79例患者中，72例患者符合國內(nèi)藥品說明書推薦劑量用藥，6例患者低于藥品說明書推薦劑量，1例患者單次高劑量用藥后出現(xiàn)了嚴重不良反應。研究[5]顯示在接受3 mg·kg-1或240 mg，q 2 w和480 mg，q 4 w治療后的安全性一致。但通過既往報道的1例肝細胞癌患者使用納武利尤單抗240 mg，q 2 w，持續(xù)1.5年未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應，在給予480 mg納武利尤單抗的第4天，患者出現(xiàn)了嚴重右下腹疼痛，診斷為回腸炎，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后繼續(xù)應用納武利尤單抗240 mg，q 2 w，未再發(fā)生胃腸道不良反應，經(jīng)過評估回腸炎很可能與單次給予高劑量納武利尤單抗有關(guān)[6]。

3.3 ADR的發(fā)生時間

本研究顯示，在接受納武利尤單抗治療的患者中ADR發(fā)生時間最快為輸注后10 min左右，最長為用藥后23個月，甚至發(fā)生在停藥后。由表2可知，納武利尤單抗所致ADR在用藥后6個月內(nèi)發(fā)生率為74.68%，Eigentler等[7]研究表明，納武利尤單抗的不良反應通常在1 ～ 6個月內(nèi)發(fā)生，與本研究結(jié)果一致。因此，建議臨床在納武利尤單抗輸注期間要嚴密監(jiān)測輸液反應，特別是在前兩次輸注過程中，同時通過定期對血常規(guī)、血生化和臟器功能等檢查，早期、及時發(fā)現(xiàn)與處理安全隱患。

3.4 ADR累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)與處理

3.4.1 皮膚及其附件 納武利尤單抗所致皮膚毒性除常見的斑丘疹樣皮疹和苔蘚樣皮疹外，還有罕見的史蒂文斯-約翰遜綜合征。皮膚毒性多發(fā)生于治療早期，可發(fā)生在治療后幾天或幾周內(nèi)，甚至治療結(jié)束。有研究[8-10]顯示在接受納武利尤單抗治療后，最先出現(xiàn)的不良反應是皮膚及皮下組織毒性，多發(fā)生于用藥后一個月左右。在絕大多數(shù)情況下，皮膚毒性是自限性的。根據(jù)不良事件的通用術(shù)語標準分級（CTCAE-v5.0），輕度皮疹可給予局部糖皮質(zhì)激素治療，無需中斷治療；中度皮膚反應暫停用藥同時給予高劑量糖皮質(zhì)激素治療；重度皮膚毒性，如史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死松解癥等，應永久停藥。臨床上要加強患者教育，早期識別皮膚毒性，及時對癥治療，防止免疫治療中斷。

3.4.2 內(nèi)分泌系統(tǒng) 由表3可知，納武利尤單抗所致ADR累及內(nèi)分泌系統(tǒng)表現(xiàn)為腎上腺功能不全、甲狀腺功能減退、垂體功能減退。納武利尤單抗所致ADR較常見的是內(nèi)分泌毒性。發(fā)生irAEs的作用機制尚不明確，多數(shù)認為這與免疫檢查點在維持機體免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的作用有關(guān)。腎上腺功能不全大多是繼發(fā)性的，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，通常為乏力、高鉀血癥等，嚴重者可發(fā)生腎上腺危象，在治療上應根據(jù)不良反應分級選擇相應的糖皮質(zhì)激素進行替代治療并停用納武利尤單抗。按照2018年美國臨床腫瘤學會針對接受免疫治療患者的irAEs管理指南分級[8-9]，納武利尤單抗引起的甲狀腺功能異常通常為1 ～ 2級，對于無臨床癥狀的患者僅需進行監(jiān)測，無需治療。對于有臨床癥狀的，給予左甲狀腺素替代治療，建議暫停免疫治療直至臨床癥狀消失后再重啟治療。

3.4.3 呼吸系統(tǒng)與其他 納武利尤單抗所致呼吸系統(tǒng)毒性均為肺炎，表現(xiàn)類型為非特異性間質(zhì)性肺炎和機化性肺炎。PD-1抑制劑誘導肺炎的可能機制是由于肺間質(zhì)巨噬細胞和肺泡細胞表達的排斥導向分子b與程序性死亡受體配體2相互作用有關(guān)，在8例肺炎報道中，5例是肺癌，有研究[11]表明，PD-1抑制劑致免疫性肺炎與患者腫瘤類型有一定相關(guān)性，肺炎等肺部irAEs的發(fā)生率在NSCLC中最高，可能與NSCLC患者合并慢性阻塞性氣道疾病或既往接受過放療等因素有關(guān)。肺炎的處理根據(jù)《免疫檢查點抑制劑毒性管理指南》，按照不良反應分級選擇不同種類和劑量的糖皮質(zhì)激素治療。臨床上對高危人群制定相應的預防措施，早發(fā)現(xiàn)早干預也是及時控制ADR的關(guān)鍵所在。本文中4例1型糖尿病合并酮癥酸中毒，也應重點關(guān)注。對于糖尿病合并酮癥酸中毒患者，應立即使用胰島素治療，并請內(nèi)分泌科會診。內(nèi)分泌毒性在免疫治療中通常出現(xiàn)較晚，應定期進行生化檢測和影像學檢查。對于檢查結(jié)果正常的患者，建議每2 ～ 3周進行血糖和甲狀腺激素水平檢測。

綜上，納武利尤單抗作為我國首個上市的PD-1抑制劑，給大多數(shù)晚期癌癥患者帶來了生存的希望。盡管不良事件發(fā)生率低，但其獨特的毒性給臨床治療帶來了挑戰(zhàn)。因其不良反應潛伏期長，建議臨床使用時應評估患者的風險與收益，加強用藥安全性監(jiān)測，警惕不良反應的發(fā)生。治療前應進行患者用藥教育，告知常見不良反應癥狀，早期識別、及時報告與及時處理十分重要。臨床藥師應重視irAEs毒性、風險因素及特殊人群的識別、治療過程中監(jiān)測。在不良反應發(fā)生后做到及時對癥處理，減少嚴重不良反應的發(fā)生，保障患者用藥安全。