藥物致胰島素自身免疫綜合征臨床特點及藥學監護

湯智慧，朱 曼（解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 100853）

胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syndrome，IAS），又稱為自身免疫性低血糖（autoimmune hypoglycemia，AIH），最先由日本學者Hirara于1970年首次報道[1]，是日本導致低血糖的第三大原因之一，僅次于胰島素瘤和胰腺外腫瘤。IAS在亞洲人群中常見，據文獻報道截至2009年非亞洲人群有58例[2]，日本380例[3]，截至2011年我國共有50例[4]。IAS的發病無性別差異，發病年齡較廣，但40歲以上的人群更易發病。目前認為IAS的發病是建立在易感基因遺傳背景的基礎上，HLADRB1*0406可能是IAS發病的主要易感基因[5]，若暴露于某種藥物或者病毒，也可引發IAS。在日本一項對于380例IAS的研究顯示近50%的患者在發病前有用藥史，其中以含巰基的藥物多見[3]。由于IAS的發病與藥物相關，本文旨在通過回顧性分析病區接診的藥物致IAS患者的病歷資料，對比總結藥物致IAS的特點，以期為臨床處置不良反應及藥學監護提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

回顧性收集2009年1月 - 2020年6月我院收治的20例臨床診斷為IAS患者病歷資料，對發病年齡、病程、低血糖發作時間、低血糖發作時臨床表現、合并疾病情況、實驗室檢查結果[胰島素自身抗體（insulin autoantibody，IAA）、胰島細胞抗體（islet cell antibody，ICA）、谷氨酸脫羧酶抗體（glutamate decarboxylase antibody，GADA）]、懷疑藥物、不良反應關聯性評價結果、治療措施及預后資料進行對比分析。

1.2 IAS的診斷標準

根據美國內分泌學會的臨床實踐指南：當血漿葡萄糖< 3.0 mmol·L-1，血清胰島素濃度> 3.0 mU·mL-1，血清胰島素抗體陽性。同時滿足上述兩點，即可診斷為IAS。IAS多以反復發生或較嚴重的自發性低血糖為主要臨床表現。

2 結果

2.1 藥物致IAS的臨床特點

20例IAS患者中有14例是由藥物引起的，其中女性4例，男性10例，平均年齡為（60.7±13.2）歲，低血糖發作時間為夜間7例，餐前5例，餐后2例；嚴重低血糖發作時出現意識障礙/昏迷7例，心悸、出汗7例，14例患者GADA、ICA均為陰性，IAA為陽性。

2.2 懷疑藥物、關聯性評價、治療及轉歸

參照藥品不良反應關聯性評價6級標準[6]，對14例懷疑為藥物致IAS的病例進行藥品關聯性評價，最終評價結果“很可能”10例，“可能”4例。詳見表1。

表1 可疑藥物、不良反應關聯性評價及治療轉歸Tab 1 Suspicious drugs, correlation evaluation and treatment outcome

2.3 藥物致IAS的文獻復習

藥物致IAS的機制目前尚不明確[2]，比較公認的機制是含有巰基（-SH）的藥物，可以與胰島素分子的二硫鍵（S-S）發生作用，使得內源性胰島素發生結構變化，觸發免疫反應而產生IAA[2]。非巰基的藥物致IAS均為個案報道，機制尚不明確。

含有巰基的藥物（如甲巰咪唑[7]，丙硫氧嘧啶[3]，卡托普利[3]，硫普羅寧[3]、金硫葡萄糖[3]、青霉胺[3,8]、谷胱甘肽[3]、α-硫辛酸[3]、亞胺培南[3]、乙酰半胱氨酸[9]、胰島素[10]）和結構本身不含巰基，但經過體內肝藥酶代謝為含有巰基的活性產物（氯吡格雷）[11]，或者經過體內活化形成乙酰半胱氨酸結合物（泮托拉唑）均有引起IAS的報道[12]。有報道[13]發現某中藥方劑中含有的桃仁、地龍、山藥等成分均含有巰基。除此之外，有一些含巰基的藥物雖然尚無引起IAS的報道，但在臨床使用中應予以關注。詳見表2。

表2 致胰島素自身免疫綜合征的藥物匯總Tab 2 Summary of drugs causing insulin autoimmune syndrome

既往文獻有異煙肼引起IAS的報道共3例[14-16]，但是報道中對于異煙肼引起IAS的證據并不充分，且沒有闡明可能的機制。既往也有洛索洛芬鈉致IAS的報道[17]，除上述藥品外，目前報道的不含巰基但能引起IAS的藥品有：葡醛內酯[3]，α-干擾素[3]，肼曲嗪[2]，類固醇[3]，地爾硫卓[3]，吡硫醇[2]，格列齊特[18]，甲苯磺丁脲[2]，普魯卡因胺[2]，青霉素[2]，骨刺消增丸[19]。但是這些多為個案報道，機制不明，臨床中應予以關注。

3 討論

3.1 藥物致IAS的特點

通過文獻復習及本研究回顧性分析，致IAS藥物主要以含巰基藥物為主，14例病例中，使用含巰基藥物的有11例，與既往文獻報道相符。另外一些代謝產物含巰基藥物也是引起IAS的主要原因。

3.2 藥物致IAS的監護要點

根據文獻報道，IAS的治療目的主要是消除胰島素自身抗體，糾正并預防低血糖發作。多數患者在停用可疑藥物、改善飲食后可在1 ～ 3個月逐漸緩解。因此鎖定可疑藥品是關鍵。越來越多的非巰基藥物以及“隱形”的含巰基藥物（如含巰基的保健品和中藥以及含有巰基代謝產物的氯吡格雷）致IAS的個案報道，臨床中極易被忽視。本研究中誘發IAS藥物為保健品和中藥，共計2例患者，在臨床接診過程中并未重視，在隨后的診療過程中，臨床藥師通過仔細的床旁問診，并對于保健品、中藥成分進行逐一核查，結合檢索最新文獻報道，協助臨床鎖定了可疑藥物，縮短了診療時間，因此建議臨床中懷疑IAS的患者應盡快鎖定可疑藥品，積極停藥。根據文獻提示，IAS患者通常存在易感基因，因此對于既往出現過藥物致IAS的患者，出院后不建議再使用可能導致IAS的藥物，因此臨床藥師應將可能誘發IAS的藥物詳盡告知該類患者，并囑咐患者及時就醫。

綜上，IAS臨床發病較少但并不罕見，隨著人們對IAS的不斷認識，有關IAS尤其是藥物致IAS的報道也逐漸增加，其中除了常見的含巰基的藥物外，非巰基藥物和隱形的含巰基藥物也會引起IAS，筆者通過文獻復習和分析病例，建議臨床藥師在臨床實踐過程中應仔細梳理患者用藥史、查閱文獻，協助縮短診療時間，并在患者出院時做好用藥教育，降低患者用藥風險。