廣州市兒童和青年新型冠狀病毒Delta變異株感染患者臨床特征

黃春明，胡中偉，林 菁 ，鄧西龍

(廣州醫科大學附屬市八醫院 1. 消化內科隔離十九區； 2. 兒科； 3. 重癥醫學科，廣東 廣州 510060)

新型冠狀病毒(SARS -CoV-2)疫情已成為全球重大突發公共衛生事件，從2020年底開始全球陸續發現多種SARS -CoV-2變異株，備受關注的Delta變異株最初發現于印度，目前已成為全球傳播主要的病毒株[1]。2021年5月21日廣州市報道國內首例Delta變異株感染患者[2]，目前廣州疫情取得階段性成功，但是7月底南京新發本土疫情蔓延至河南、江蘇、湖南、湖北等全國多個地方，確定亦為Delta變異株引起。廣東省疾病預防與控制中心(CDC)發布的研究[2]結果顯示，Delta變異株病毒載量是2020年SARS -CoV-2株的1 260倍。研究分析我院收治的兒童和青年Delta變異株感染患者的臨床資料，以期為疫情防控和救治工作提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年5月21日—6月18日廣州醫科大學附屬市八醫院隔離病區收治的Delta變異株新型冠狀病毒肺炎(COVID -19) 確診患者159例，包括兒童(1～14歲)21例，青年(15～35歲)24歲，中年(36～59歲)62例，老年(≥60歲)52例，所有患者均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》診斷標準[3]，兒童和青年所有患者納入本研究。采用RT-PCR檢測鼻/咽拭子SARS -CoV-2核酸，Ct值越低，病毒復制越活躍。鼻拭子SARS -CoV-2核酸轉陰定義：連續2次(間隔大于24 h)鼻拭子核酸陰性。出院標準：臨床癥狀減輕，體溫正常3 d以上，鼻拭子SARS -CoV-2核酸轉陰，胸部CT提示肺部炎癥吸收、好轉。觀察終點：患者出院。本研究所有患者簽署知情同意書，并獲得廣州市第八人民醫院倫理委員會批準(202007140)。

1.2 臨床資料 Delta變異株感染者資料收集均來自醫院電子病歷系統，包括人口學特征、臨床分型、臨床表現、流行病學調查、慢性基礎病、治療及預后等，收集鼻/咽拭子SARS -CoV-2核酸結果、2個時段(入院基線和第1周)血常規、C-反應蛋白(CRP)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)、肝腎功能、凝血功能、心肌酶、降鈣素原(PCT)和白介素-6(IL-6)等，全部病例均由廣州市CDC確定SARS -CoV-2核酸陽性，廣東省CDC確定病毒株基因序列。

2 結果

2.1 一般情況 全部本地SARS -CoV-2 Delta變異株感染者159例，其中兒童組21例(13.2%)，男性9例，女性12例；無癥狀感染者3例，輕型11例，普通型7例，全程無癥狀8例(38.1%)；年齡范圍1～14歲，年齡中位數7(4，12)歲。青年組共24例(15.1%)，男性15例，女性9例；輕型8例，普通型16例；年齡范圍15～35歲，年齡中位數24(17，31)歲。兩組均無重癥患者，與兒童組比較，青年組普通型患者更多見(P<0.05)。見表1。兒童感染者以家庭聚集性感染為主要特征(17例，81.0%)，兒童聚集就餐感染2例(9.5%)，社區等2例，主要傳播途徑是呼吸道飛沫及直接接觸傳播。

表1 兒童組和青年組Delta變異株感染者臨床特征比較[例(%)]

2.2 兩組患者臨床特征比較 兒童患者主要癥狀有發熱、咳嗽、咳痰、咽喉不適和鼻塞流涕，消化道癥狀少見；青年患者主要癥狀有咳嗽、咳痰、發熱、頭痛和咽喉不適。與青年組比較，兒童組患者咳嗽、咳痰和咽喉不適更少見，發熱時間更短(P<0.05)，但兩組發熱情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。青年組患者合并慢性基礎病(高血壓病)1例，兒童組均無慢性基礎病。

繼發感染：4例患兒查呼吸道病原體IgM抗體，其中副流感病毒IgM和支原體抗體陽性各1例，未做咽拭子流感A+B；兩組發熱患者血培養均陰性，未發現繼發細菌和真菌感染。

2.3 生化指標比較 與青年組生化指標比較，基線兒童組患者SAA、CRP、血肌酐(Cr)和IL-6更低，而淋巴細胞(LYM)、嗜酸性粒細胞(EOS)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)均更高(P<0.05)；第1周兒童組患者SAA、CRP和Cr更低，而LYM、EOS、AST、LDH和CK-MB均更高(P<0.05)。兩組患者基線和第1周白細胞(WBC)、中性粒細胞(NEU)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、清蛋白(ALB)、肌酸激酶(CK)、D-二聚體(DD)和PCT差異均無統計學意義(均P>0.05)。第1周IL-6數據缺失太多，未作比較。見表2。

2.4 兩組生化學異常率比較 上述兩組間比較有差異性的9個指標(SAA、CRP、LYM、EOS、IL-6、AST、Cr、LDH和CK-MB)根據正常參考值轉化為計數資料，比較兩組間的生化指標異常率(見表3)。與青年組基線比較，兒童組患者基線SAA和IL-6升高少見，但LDH和CK-MB升高多見(P<0.05)。與青年組患者第1周比較，兒童組患者第1周SAA和CRP升高少見，EOS減少少見(P<0.05)。兒童組患者基線時LYM減少5例(23.8%)，EOS減少3例(14.3%)，第1周LYM和EOS均恢復正常。兒童組基線和第1周無一例CRP升高。

表2 兒童組和青年組Delta變異株感染者生化指標比較

表3 兒童組和青年組Delta變異株感染者生化指標異常情況比較[例(%)]

2.5 兩組患者胸部CT比較 兒童組患者胸部CT顯示肺部小斑片狀或磨玻璃樣陰影7例(33.3%)，病灶局限,主要位于外肺野及胸膜下，未見實變影、胸腔積液,單側病變6例(28.6%)，雙側病變1例(4.8%)，正常14例(66.7%)；青年組患者肺部感染16例(66.7%)，病變主要位于外肺野及胸膜下，呈現間質性改變、多發小斑片影或磨玻璃影,部分患者可伴實變影，無胸腔積液，單側病變7例(29.2%)，雙側病變9例(37.5%)， 正常8例(33.3%)。

2.6 治療及預后 兩組患者均未使用抗病毒藥物、抗菌藥物及糖皮質激素，治療上僅對癥處理(如退熱、止咳化痰、低流量吸氧)和中藥治療。全組患者上呼吸道SARS -CoV-2核酸轉陰中位日數為18(15，22)d，兒童組SARS -CoV-2核酸轉陰中位日數為17(12，25)d，住院中位日數為19(16，27)d，青年組SARS -CoV-2核酸轉陰中位日數為19(15，21)d，住院中位日數為21(19，23)d，所有患者均康復出院，無死亡病例。

3 討論

2020年COVID -19疫情暴發以來，印度、巴西、英國等國家陸續報道多種SARS -CoV-2變異株[4]，2021年5月廣州首次報道本地SARS -CoV-2 Delta變異株感染者，與去年國內流行的COVID -19比較，此變異株具有更強傳染性[2]。本研究的目的是探索此變異株在兒童及青年人群感染者的臨床特征。

COVID -19暴發初期，普遍的共識是兒童不易感染，一項綜述[5]顯示，兒童占野生株COVID -19確診患者的1%～5%；蘇格蘭研究[6]顯示，Delta變異株感染者較年輕，5～9歲病例比例更高；英格蘭納入8 682例Delta變異株感染患者的研究[7]顯示，10歲以內占確診患者的10.3%，10～19歲占確診患者24.1%，與Alpha變異株感染比較，住院風險增加。本研究顯示，兒童占全組患者13.2%，Delta變異株感染兒童所占比例增高，與上述研究[6-7]結論相似，說明兒童易感Delta變異株。野生株感染兒童病例以家庭聚集為主要特征，通過與攜帶SARS -CoV-2的家庭成員密切接觸而感染[8-10]，雖然兒童可以將病毒傳播給他人，但傳播率尚不清楚。與10歲以上的兒童相比，年齡較小的兒童傳播SARS -CoV-2的可能性較小[10]。本研究顯示，Delta變異株感染患兒呈家庭聚集性(81.0%)發病，與野生株相似，同時還發現Delta變異株在兒童之間聚餐時傳播，但未明確向成人傳播的風險性。美國和英國報道Delta變異株在兒童校園內傳播，與Alpha變異相比，Delta變異株校內傳播SARS -CoV-2的風險顯著增加[11-12]。因此，在疫情嚴竣時期，兒童COVID -19防控重點包括家庭成年人和兒童均減少社交聚會、聚餐、探親走訪，做好個人防護措施(佩戴口罩、勤洗手)，接種疫苗，同時學校也是兒童疫情防控主體，除做好兒童個人防護措施，推廣適齡兒童疫苗接種，廣州學校采取的措施還包括上報穗康碼/粵康碼、行程碼等，取得不錯的效果。

臨床表現方面，野生株感染研究顯示兒童COVID -19主要癥狀是發熱和呼吸道癥狀，少數有消化道癥狀，兒童病情比成人輕，預后好，重癥患者少，死亡極罕見[9,13]。最新一項薈萃分析顯示，發熱(76.2%)和咳嗽(48%)是兒童患者最常見癥狀，腹瀉和惡心/嘔吐分別為14%和9%，24%為無癥狀感染者，大多數病例為輕-中度患者[14]。本研究顯示，兒童主要癥狀有發熱(76.2%)、咳嗽(33.3%)、咳痰(33.3%)、鼻塞流涕(28.6%)和咽部不適(28.6%)，消化道癥狀少見，無癥狀感染者患兒占14.3%(3/21)，與青年患者比較，發熱時間更短(2.5 d VS 4.0 d)，呼吸道癥狀更少見，總之，兒童患者癥狀更輕，預后良好，與兒童野生株感染臨床特征一致[9，13-14]，說明不同病毒株感染臨床表現和預后相近，同時，無癥狀患者比例較高，需要特別注意及時診斷和預防病毒傳播。目前，國外鮮有Delta變異株感染患者臨床研究報道，Lam-Hine等[15]報道一所小學暴發的27例Delta變異株相關疫情，疫情起源是1名未接種疫苗的老師，18名學生被感染，另外8例為學生的父母和兄弟姐妹， 22例(81%)有癥狀，最常見的癥狀有發熱(41%)、咳嗽(33%)、頭痛(26%)和咽喉痛(26%)，不同種族和民族Delta變異株感染者臨床及預后是否存在差異，尚需進一步研究論證。

SAA和CRP是常用的評價感染的炎癥指標，野生株感染臨床研究提示，重癥COVID -19患者SAA和CRP高于非重癥患者，亦可用于評價其預后[16-17]，SAA和CRP升高預示更嚴重的炎癥反應。IL-6是Th2細胞分泌的促炎細胞因子，通過各種細胞因子介導炎癥反應，聚集大量吞噬細胞和效應分子迅速清除病原體，研究報道提示重癥COVID -19患者IL-6水平高于非重癥患者，IL-6可能是新發肺部感染的啟動因子，亦可作為疾病嚴重程度的預測因子，“細胞因子風暴”在疾病的發生和發展中起重要作用[18-20]。本組Delta變異株感染研究顯示，與青年組比較，兒童組患者基線炎癥指標(SAA、CRP和IL-6)更低，說明兒童炎癥反應更輕，與野生株感染患兒一致[21]。淋巴細胞是機體最重要的免疫細胞，嗜酸性細胞在機體免疫清除中亦發揮重要作用，淋巴細胞減少和嗜酸性粒細胞減少提示免疫損傷，二者均可作為重癥野生株COVID -19患者的預測因子[22]。本研究顯示，與青年組比較，兒童組患者基線和第1周淋巴細胞和嗜酸性粒細胞更高，同時兒童組患者第1周時淋巴細胞和嗜酸性粒細胞全部恢復正常，而青年組第1周時仍有2例淋巴細胞減少和4例嗜酸性粒細胞減少，說明兒童Delta變異株感染者免疫損傷更小，恢復更快,與兒童野生株感染患兒結果一致[21]。

免疫損傷和細胞因子風暴在COVID -19發生、發展起著關鍵作用，全身多個器官均可出現損傷，如心、肝、腎、血液循環系統等[3,9]。兒童野生株COVID -19實驗室檢查通常可出現心肌酶升高[8,23]，Li等[8]綜述提示心肌酶譜異常(CK-MB升高占44%和LDH升高占35%)在兒科患者中更為常見，Henry等[23]綜述顯示，輕度COVID -19患兒CK-MB升高比率為33%，LDH升高比率為28%，心肌酶升高提示可能存在心臟損傷。本研究顯示，與青年組基線CK-MB和LDH升高率(均4.2%)比較，兒童基線CK-MB和LDH升高(均38.1%)更常見，與野生株感染患兒結論一致[8，23]。雖然CK-MB提供了兒童心臟損傷的潛在證據，但需要檢測更敏感和更特異的心臟生物標記物(如肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白T)，遺憾的是本研究患者未將肌鈣蛋白納入常規檢測項目。Saed等[24]以肌鈣蛋白I升高和心臟電變化定義急性心肌損傷的系統綜述顯示，78%急性心肌損傷的COVID -19患者是兒童/青少年，而且許多患者無任何心血管疾病基礎病發生了不同類型的心臟損傷，5人出現川崎樣癥狀。目前尚不明確急性心肌損傷機制是病毒直接攻擊心肌細胞，還是病毒觸發的全身性炎癥引起的，但多個證據表明心臟損傷是由病毒感染引起的全身炎癥反應觸發的[24]。總之，輕癥兒童Delta變異株感染者可能存在急性心肌損傷，監測CK-MB和肌鈣蛋白是必要的。另外本研究肝腎功能檢查顯示，全組患者血肌酐均在正常參考值范圍，兒童血肌酐更低可能是生理因素決定的；心臟和肝臟受損時，AST均可升高，本研究兒童AST更高，但兒童和青年AST>40 U/L僅1例，兒童AST更高可能與生理因素或輕度急性心肌損傷有關。

影像學方面，Qi等[25]薈萃分析顯示兒童患者胸部CT單側、雙側病變和磨玻璃樣陰影分別為29.4%(95%CI:24.8%～34.3%)、24.7%(95%CI:18.2%～31.6%)、32.9%(95%CI:25.3%～40.9%)，正常約為36.0%(95%CI:27.7%～44.7%)。本研究兒童組患者胸部CT顯示肺部小斑片狀或磨玻璃樣陰影7例(33.3%)，單側病變6例(28.6%)，雙側病變1例(4.8%)，正常14例(66.7%)；青年組患者可見肺部感染16例(66.7%)，單側病變7例(29.2%)，雙側病變9例(37.5%)， 正常8例(33.3%)，兒童肺部靶器官損傷更小，范圍更小。與野生株感染患兒比較，Delta變異株感染患兒肺部損傷更輕[25]。

目前，針對SARS -CoV-2抗病毒藥物，未發現經嚴格隨機、雙盲、安慰劑對照研究證實有效的治療藥物[3]，本研究所有病例未用任何抗病毒藥物及糖皮質激素。COVID -19患兒易合并繼發感染，如支原體、甲型、乙型流感病毒等[26]，本研究僅4例患兒查呼吸道病原體IgM抗體，1例副流感病毒IgM陽性，1例支原體抗體陽性，未做咽拭子流感A+B，數據有欠缺，但發熱患者血培養均陰性，未發現繼發細菌、真菌感染，全組患者未使用抗菌藥物。野生型COVID -19系統綜述顯示，輕中度患者上呼吸道SARS -CoV-2轉陰中位數時間為17.2 d[27]，兒童上呼吸道病毒轉陰時間11.43 d[8]，本研究全組Delta變異株感染患者上呼吸道病毒轉陰時間為18 d，兒童和青年分別為17、19 d，與Li等[8]研究比較，兒童Delta變異株感染病毒轉陰時間延長。Wang等[28]報道顯示，與野生株感染患者比較，Delta變異株上呼吸道病毒轉陰時間延長；Ong等[29]最新一項研究比較3種變異株(Alpha、Beta和Delta)病毒轉陰情況，結果顯示Delta變異株與呼吸道標本病毒轉陰時間延長有關，本研究結論與以上二個研究相符。

兒童COVID -19在臨床表現、生化指標和靶器官損傷更輕，恢復更快，其原因尚不明確。血管緊張素轉化酶II(ACE-II)是SARS -CoV-2的主要受體，可限制ACE-II介導的肺毛細血管滲漏和炎癥，對急性肺損傷具有保護作用，隨年齡增長ACE-II表達降低，同時兒童期定期疫苗接種、易發呼吸道病毒感染、固有免疫系統更強大均有助于免疫激活，有利于 COVID -19 患兒病毒清除，兒童肺損傷再生和修復能力強，較少并發癥，因此兒童患者的病情較輕[30-31]。然而ACE-II對炎癥介導的肺損傷有保護作用，但通過介導病毒入侵又可能增強肺損傷，尚需進一步探索保護因素和損傷因素在疾病發生和發展過程中的主導因素。

本研究具有一些局限性，是一個單中心、廣州市地區回顧性病例研究，病例數少，患兒未監測肌鈣蛋白，繼發感染關注不夠，未做呼吸道標本病毒培養等。

總之，SARS -CoV-2 Delta變異株兒童以家庭聚集性發病為主要特征。與青年患者比較，兒童SARS -CoV-2 Delta變異株感染者呼吸道癥狀、炎癥反應、免疫細胞受損和肺部靶器官損傷更輕，免疫細胞恢復更快。兒童患者基線CK-MB和LDH升高更常見，需密切關注可能的急性心肌損傷，兒童患者監測心臟生物標志物是必要的，同時需關注繼發感染。與野生株感染比較，兒童和青年Delta變異株感染患者上呼吸道SARS -CoV-2轉陰時間延長，需延長監測上呼吸道核酸的時間。全組患者總體預后良好，兒童疾病特征的相關機制尚需進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。