耳穴貼壓治療癌痛療效的Meta分析

李武芬，孫善斌，丁盼盼，甘譜琴，徐國勇，李 靜，張俊朝，朱超林，周江濤

1.安徽中醫藥大學第二附屬醫院，安徽230001；2.安徽省合肥市包河區方興社區衛生服務中心；

3.安徽中醫藥大學中西醫結合學院；4.合肥市第五人民醫院

癌性疼痛簡稱癌痛，是癌癥病人常見的伴隨癥狀[1]。有研究顯示，癌癥病人在治療期間和疾病晚期的癌痛比例高達55.0%和66.4%[2]。有70%的病人癌痛癥狀得不到有效緩解[3]。目前，癌痛的治療方法以口服阿片類藥物為主，但其不良反應較多[4]。故尋求一種安全、有效的治療方法迫在眉睫。耳穴貼壓是我國傳統中醫外治法之一，其用王不留行籽耳貼于耳部相應穴位，通過對耳部反射點的刺激達到治療作用[5]。有研究表明耳穴貼壓對癌痛的治療有效率高達90%[6]。但尚無相應的循證醫學驗證其治療癌痛的有效性，本研究從循證醫學的角度對耳穴貼壓治療癌痛的療效進行評價，為臨床應用提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1.1.1.1 研究類型

已公開發表的耳穴貼壓治療癌痛的隨機對照試驗(RCT)，無論其是否使用盲法和分配隱藏。語種：中文或英文。

1.1.1.2 研究對象

經組織病理學或細胞學確診為惡性腫瘤并伴有癌癥相關疼痛的病人。腫瘤類型、年齡、性別及是否轉移不限。

1.1.1.3 干預措施

對照組采用止痛藥物(口服或靜脈給藥)治療。試驗組在對照組基礎上實施耳穴貼壓(貼壓的療程、穴位及留置時間不限)。

1.1.1.4 結局指標

①疼痛治療有效率：使用疼痛數字評分法(NRS)評分，疼痛療效分為顯效、有效及無效。疼痛治療有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。②疼痛緩解率：通過NRS進行測定。采用WHO疼痛療效標準判定。完全緩解(CR)，即完全無疼痛，NRS評分0分；部分緩解(PR)，即疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠不受影響，NRS評分減少1/2～3/4；輕度緩解(MR)，即疼痛較給藥前減輕，但是仍感覺明顯疼痛，NRS評分減少<1/2；無效(NR)，即疼痛與給藥前相比無減輕，NRS評分無差異。疼痛緩解率=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。③疼痛強度評分：采用NRS或視覺模擬評分法(VAS)評分。以0～10分描述疼痛程度，分數與疼痛程度呈正比。④生存質量評分：采用 Karnofsky功能狀態評分(KPS)、前列腺癌生活質量量表(PROSQOLI)、歐洲癌癥研究與治療組織生存質量測定量表(QLQ-C30)評估病人生存質量。KPS、PROSQOLI評分越高病人身體狀態越好，生存質量越高。QLQ-C30中功能領域和總體健康狀況領域分數越高表明生存質量越好，癥狀領域得分越高代表癥狀或問題越多，表明生活質量越差。⑤不良反應(便秘、惡心、嘔吐等)發生率。

1.1.2 排除標準

①個案報道、綜述、系統評價、Meta分析以及動物試驗等；②因外傷、運動等非癌痛病因導致的疼痛；③除了耳穴貼壓和藥物止痛外，還包括其他止痛措施的文獻研究；④結局指標不符合或可信度低的研究，未提供可轉化的相應統計指標量。

1.2 檢索策略

系統檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網數據庫(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Datebase)、維普(VIP)、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、EMbase。檢索方式為主題詞+自由詞。中文檢索式為：(耳穴貼壓OR王不留行貼壓OR耳穴按壓OR耳穴埋豆OR耳穴壓豆OR耳穴療法OR耳穴貼壓法OR耳穴壓丸OR耳穴壓籽OR耳壓療法)AND(癌性疼痛OR癌痛OR癌癥疼痛OR癌因性疼痛)AND(隨機對照試驗OR隨機對照研究OR隨機OR對照)；英文檢索式為：(auricular point sticking OR auricular-plaster therapy OR auricular plaster therapy)AND(cancer pain OR cancerous pain OR carcinomatous pain)AND(randomized controlled trials OR randomized controlled trial OR randomised controlled trial)。檢索時間為各數據庫建庫至2020年8月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者分別獨立檢索相關文獻，首先通過閱讀題目和摘要排除內容不符及重復的文獻，按照納入和排除標準選定文獻后雙方交叉核對，如有異議由第三者判決決定。使用EXCEL軟件制作表格，一名研究者提取相關信息，包括第一作者、發表時間、樣本量、干預措施、結局指標、基線、隨機方法、是否有盲法等。另1位研究者進行核對。

1.4 文獻質量評價

采用2011年Cochrane協作網的偏倚風險工具進行評價，偏倚風險內容有：是否采取隨機方法；是否采用分配隱藏；是否實施盲法(包括對研究者、病人及結果測評者施盲)；結局指標是否完整；是否存在選擇性報告和隨訪偏倚，或其他偏倚等。2名研究者根據以上標準進行評價后再交叉核實。A級為研究全部符合上述標準，偏倚發生可能性小；B級為研究部分符合上述標準，偏倚發生可能性為中等；C級為研究完全不符合上述標準，偏倚發生可能性較大。

1.5 統計學方法

使用RevMan 5.3.0軟件進行Meta分析。定性資料和定量資料分別采用相對危險度(RR)和標準化均方差(SMD)作為效應統計量，區間估計用95%置信區間(CI)表示。采用χ2檢驗和I2檢驗對各研究間的異質性進行評估。如無異質性或異質性可接受(P>0.1，I2<50%)時使用固定效應模型進行Meta分析；如異質性較大(P≤0.1，I2≥50%)則采用隨機效應模型進行Meta分析；異質性較大時則根據其來源進行亞組或描述性分析。通過繪制漏斗圖判斷是否有發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果

通過檢索共獲得相關文獻228篇，通過初篩及復篩，最終納入8篇中文文獻，共973例病人，其中試驗組488例，對照組485例。文獻篩選流程圖及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價

本研究所納入8篇[7-14]RCT文獻。所有研究對象均未有退出、失訪和脫落。所有研究均提及隨機，其中，文獻[7]采用隨機抽簽法，文獻[8-9,13]采用隨機數字表法，但均未提及具體的隨機方法。所有研究均未提及分配隱藏和盲法。因盲法對文獻結果評價影響較小，予以低風險判斷。納入文獻的基本特征及質量評價結果見表1、圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入文獻風險評估圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 疼痛治療有效率

共有4項研究[7-8,10-11]對干預后疼痛治療有效率進行了報道，共納入620例病人，試驗組310例，對照組310例，經過異質性檢驗，P=0.41,I2=0%，提示納入研究間無異質性，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組疼痛治療有效率高于對照組[RR=1.11，95%CI(1.06,1.18)，P<0.000 1]，見圖3。

圖3 兩組疼痛治療有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 疼痛緩解率

共有2項研究[9,14]對干預后疼痛緩解率進行了報道，共納入240例病人，試驗組120例，對照組120例。經過異質性檢驗，P=0.32,I2=0%，提示納入研究間沒有異質性，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組疼痛緩解率高于對照組[RR=1.30，95%CI(1.13,1.49)，P=0.000 3]，見圖4。

圖4 兩組疼痛緩解率比較的Meta分析森林圖

2.3.3 疼痛強度評分

共有4項研究[8,11-13]對干預后疼痛評分進行了報道，共納入473例病人，試驗組238例，對照組235例。其中1項研究[12]以VAS進行評估，3項研究[8,11,13]以NRS進行評估。1項研究[13]結果顯示：耳穴貼壓后兩組NRS疼痛評分比較，差異無統計學意義，因其數據無法進行轉換，故未納入Meta分析。其他3項研究[8,11-12]因采用同一結局指標的不同測量方法，故采用SMD合并，其異質性檢驗，P<0.000 01,I2=99%，采用隨機效應模型分析。結果顯示，試驗組疼痛強度低于對照組[SMD=-4.19，95%CI(-7.80,-0.58)，P=0.02]，見圖5。經一一剔除每項研究后進行敏感性分析，發現對其影響不大，說明本次Meta分析結果穩定。

圖5 兩組疼痛強度評分比較的Meta分析森林圖

2.3.4 生活質量評分

4項研究[8-9,10，12]對干預后生活質量進行了報道，共納入393例病人，試驗組198例，對照組195例。其中2項研究[10，12]分別采用了QLQ-C30量表、PROSQOLI量表進行評估，數據不能轉換。對其余2項采用KPS量表評價生存質量的研究[8-9]進行合并，經過異質性檢驗，P=0.48,I2=0%，提示納入的研究間沒有異質性，采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果顯示，試驗組與對照組相比，不能明顯改善癌痛病人生活質量[MD=2.05，95%CI(-0.06,4.16)，P=0.06]，見圖6。

2.3.5 不良反應發生率

2.3.5.1 惡心、嘔吐發生率

6項研究[7-10,13-14]對干預后病人惡心、嘔吐發生率進行了報道，共納入620例病人，試驗組310例。對照組310例。其中1項研究[13]數據不能轉換，對其余5項研究[7-10,14]惡心、嘔吐發生率進行合并，經過異質性檢驗，P=0.93,I2=0%，提示納入研究間沒有異質性，采用固定效應模型進行分析。Meta結果顯示，試驗組惡心、嘔吐發生率低于對照組 [RR=0.52，95%CI(0.40,0.67)，P<0.000 01]，見圖7。

圖7 兩組惡心、嘔吐發生率比較的Meta分析森林圖

2.3.5.2 便秘發生率

6項研究[7-10,13-14]對干預后病人便秘發生率進行了報道，共納入620例病人，試驗組310例，對照組310例。經過異質性檢驗，P=0.38,I2=6%，提示納入研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組便秘發生率低于對照組[RR=0.53，95%CI(0.43,0.65)，P<0.000 01]，見圖8。

圖8 兩組便秘發生率比較的Meta分析森林圖

3 討論

3.1 結果分析

本研究共納入8篇文獻，973例病人，Meta分析結果顯示，耳穴貼壓聯合鎮痛藥物與單獨使用鎮痛藥物相比，更能提高癌癥病人的治療有效率和疼痛緩解率，降低疼痛強度。但對提高癌痛病人生活質量方面，差異無統計學意義(P>0.05)，分析原因可能與本研究只納入2篇文獻有關，后期需要更多臨床試驗予以驗證其有效性。癌痛的病機包括氣滯、血瘀、虛損等[15-16]，其共同特點主要是經絡氣血瘀滯不通[17]。“耳者，宗脈所聚也”，耳穴治療疾病最早見于《黃帝內經》[18]。因耳是人體五臟六腑的微型投影，通過耳穴貼壓刺激相應穴位，促進人體氣血運行，以達到活血通絡、通調氣血、調氣止痛之功效。8項研究均選擇了具有鎮痛療效的穴位(神門、皮質下)，同時根據癌癥的部位輔以相應的穴位，如肝癌主穴為肝穴，肺癌主穴為肺穴等。同時，耳穴貼壓還可降低止痛藥物或疾病本身導致的便秘、惡心、嘔吐等不良反應，這可能與耳穴貼壓治療對胃腸道無刺激，減少了阿片類等止痛藥物用量及因使用藥物或疾病本身帶來的不良反應有關。

3.2 納入文獻質量評價

本研究納入的8篇文獻均未提及分配隱藏和盲法。均提及了隨機，1篇采用隨機抽簽法，3篇采用隨機數字表法，所有文獻在一般資料上均具有可比性。依據文獻質量評價標準，8篇文獻均為B級，質量中等。

3.3 納入研究的異質性分析

本研究將癌痛病人作為研究對象，對照組實施止痛藥物(口服或注射液)治療。試驗組在對照組基礎上實施耳穴貼壓+止痛藥物，在使用疼痛治療有效率、疼痛緩解率、生存質量評分及便秘、惡心、嘔吐發生率作為結局指標時，Meta分析結果顯示無異質性。但疼痛強度評分Meta分析結果出現異質性，分析其原因：①樣本量未呈正態分布；②干預前疼痛評分存在差異；③隨機方案未完善；④病人存在地區差異；⑤耳穴貼壓的時間及方法存在差異；⑥研究對象樣本量差異較大，最多為150例[11]，最少為25例[12]。

3.4 不足及展望

本研究納入的8篇文獻所選取的主配穴及按壓的時間、次數、貼壓的療程等亦不同。選穴以神門、交感、皮質下、脾、肝、賁門、胃頻次最高。而不同部位的腫瘤主穴不一，如肝癌以肝穴為主穴，肺癌以肺穴為主穴，伴有骨轉移者根據轉移部位增加腰骶椎穴、踝穴、頸椎穴、髖穴等。各項研究均提及以局部有酸脹感為宜。但未描述按壓的強度、手法等。且納入文獻局限于中英文，樣本量較小，取穴和腫瘤類型未達到同質化，今后將開展更多的高質量、多中心的臨床RCT，加強耳穴貼壓治療與鎮痛藥物之間的探索，尋求耳穴貼壓治療癌痛的最優方法，總結并制定耳穴貼壓治療癌痛的最優方案，增加延續護理，延長觀察時間，以得到更精準、更科學的循證證據。