局灶性癲癇兒童/青少年患者腦結構-功能連接耦合特征

劉松江，宋贛軍，劉 衡

(遵義醫科大學附屬醫院醫學影像科，貴州 遵義 563000)

癲癇兒童/青少年患者常出現不同程度智力水平低下，且既往研究[1]證實大腦結構網絡和功能網絡失連接與癲癇患者智力水平降低相關。雖可利用不同大腦皮層區域之間在血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)信號時間序列上的相關性構建功能連接網絡，但這些腦區之間客觀存在的結構連接，即神經纖維束，仍為連接網絡的基礎。本研究觀察局灶性癲癇兒童/青少年患者大腦功能連接與結構連接的耦合特征。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2014年9月—2018年6月50例于遵義醫科大學附屬醫院就診的局灶性癲癇兒童/青少年患者(癲癇組)，男28例、女22例；年齡6～16歲，平均(10.8±2.7)歲；首次發作年齡1～13歲，中位年齡7歲；病程1～138個月，中位病程24個月；發作次數1～20次，中位次數4次。癲癇組納入標準：①符合國際抗癲癇聯盟局灶性癲癇診斷標準[2]；②普通中、小學在校生，年齡6～16歲，右利手。排除標準：①嚴重頭部外傷病史；②先天性智力障礙；③顱內器質性病變；④無法配合完成智力測試；⑤圖像質量不佳，如頭動位移>2 mm；⑥存在MR檢查禁忌證。同時以42名性別、年齡等相匹配的兒童/青少年作為對照組，其一級親屬無癲癇或其他精神類疾病病史，男24名，女18名，年齡7～16歲，平均(11.5±2.7)歲。本研究通過醫院倫理委員會批準。檢查前監護人均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa HDxt 3.0T MR掃描儀，配備8通道頭部線圈，囑受試者仰臥，行顱腦軸位MR掃描。參數：全腦高分辨T1結構像(3D-T1WI)，TR 7.9 ms，TE 3.0 ms，層厚1 mm，層間距0，FOV 240 mm×240 mm，矩陣128×128，NEX 1；彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，TR 6 000 ms，TE 98 ms，FOV 256 mm×256 mm，層厚4 mm，層間距0，矩陣128×128，NEX 2，彌散敏感梯度方向27個；靜息態BOLD(resting-state BOLD，rs-BOLD)，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FOV 256 mm×256 mm，FA 90°，層厚4 mm，層間距0，矩陣128×128。全腦共采集210個時間序列，每個序列33層圖像。

1.3 數據處理

1.3.1 構建腦結構連接網絡 采用FSL軟件對原始3D-T1WI和DTI數據進行預處理，包括格式轉換、頭動渦流矯正、梯度方向校正及剝除非腦組織。利用PANDA工具包[3]及確定性線性追蹤算法獲得全腦白質纖維連接集合，纖維追蹤閾值∶各向異性分數(fractional anisotropy, FA)≤0.2，纖維轉角≥45°。利用Dosenbach功能解剖模板將大腦皮層分割成160個腦區，將全腦白質纖維連接集合與分割后的腦區相結合，2個腦區之間纖維數量≥3時判定為有效連接邊[4]，最終獲得結構連接網絡。

1.3.2 構建腦功能連接網絡 采用SPM 12和DPARSFA軟件預處理rs-BOLD數據：①去除前10個時間序列的圖像；②以中間層為參照，行時間層校正；③頭動校正；④空間標準化；⑤去線性漂移和帶通濾波(0.01～0.10 Hz)；⑥回歸干擾信號；⑦空間平滑(半高寬6 mm)。采用GRETNA軟件構建全腦靜息態功能連接網絡。利用Dosenbach功能解剖模板分割腦區；提取每個腦區的時間序列，以兩兩腦區之間在平均時間序列上的偏相關系數作為連接邊，并以之構建160×160對稱相關矩陣。見圖1、2。

圖1 癲癇組患兒，男，15歲，癲癇病史1年 A.全腦白質纖維連接集合；B.利用解剖模板進行腦區分割；C.腦結構網絡有效連接邊二值化矩陣(閾值≥3)；D.全腦功能連接(偏相關系數)加權矩陣

1.3.3 結構-功能耦合 選取結構連接網絡中纖維數量≥3的節點對，提取其結構連接權重(即平均FA)。于全腦功能連接加權矩陣中提取上述節點對的功能連接權重(即偏相關系數)。對結構權重和功能權重進行Pearson相關分析，所得相關系數即為大腦結構連接和功能連接間的耦合系數[5]。

1.4 智力測試 采用韋氏兒童智力量表[6]進行智力測試，包括言語智商、操作智商和總智商。

1.5 統計學分析 采用SPSS 24.0統計分析軟件。以±s表示計量資料，組間以獨立樣本t檢驗進行比較；以頻數表示計數資料，組間行χ2檢驗。以性別和年齡作為協變量，對比組間有效連接邊數量及耦合系數。采用Pearson相關或Spearman秩相關系數描述癲癇組耦合系數與臨床資料的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 組間性別、年齡及與操作智商差異均無統計學意義(P均>0.05)；癲癇組語言智商及總智商明顯低于對照組(P均<0.05)，見表1。

表1 局灶性癲癇與健康兒童-青少年臨床資料比較

2.2 有效連接邊數量與耦合系數 癲癇組有效邊數量為11～23條，平均(17.2±2.5)條；對照組有效邊數量為17～28條，平均(21.7±2.4)條(t=7.848，P<0.001)。癲癇組平均耦合系數為0.351±0.078，明顯低于對照組(0.396±0.075，t=2.581，P=0.012)。

圖2 對照組受試者，男，13歲 A.全腦白質纖維連接集合；B.利用解剖模板進行腦區分割；C.腦結構網絡有效連接邊二值化矩陣(閾值≥3)；D.全腦功能連接(偏相關系數)加權矩陣

2.3 相關性分析 癲癇組耦合系數與首次發作年齡(r=0.538，P<0.001)、語言智商(r=0.394，P=0.010)、操作智商(r=0.366，P=0.017)及總智商(r=0.411，P=0.007)均呈正相關；耦合系數與病程持續時間(r=-0.272，P=0.081)及發作次數(r=-0.144，P=0.362)無明顯相關。

3 討論

人類大腦功能活動以潛在的結構連接為神經激活模式的基礎，這些結構連接形成緊密的纖維通路網絡，以連接在空間上相互分離的大腦皮層各區域[7]。KOCH等[8]利用功能MRI技術觀察相鄰腦區間的功能和解剖連接，發現大腦皮層各區域間的結構連接模式與功能交互存在相關性，且結構連接中心度較高區域在大腦功能整合中具有重要作用。病理狀態下，結構-功能連接耦合會出現重新配置，可表現為耦合系數降低或升高[9-10]。耦合系數降低多反映大腦結構連接和功能連接解耦，提示大腦結構連通性和功能連通性發生分離[11]；耦合程度升高則可能反映功能連接網絡在病理狀態下發生功能重組[12]。

多項縱向研究[13]結果表明，在兒童/青少年時期，結構-功能耦合系數的提升有助于改善認知功能，并可促進大腦功能專門化。KOUBIYR等[14]的研究結果證實病理狀態下大腦結構-功能連接耦合程度變化對認知功能存在潛在影響。本研究癲癇組結構-功能連接耦合系數降低，表明局灶性癲癇兒童/青少年患者大腦結構連接和功能連接發生解耦合，且與其智力水平具有相關性。雖然結構連接可在一定程度上決定并約束功能連接的程度及范圍，但二者之間并不存在一對一的映射關系，即某些功能的交互并不完全依賴于結構連接而存在[15]。另一方面，更具靈活性及高動態特性的大尺度功能網絡模式可脫離結構拓撲屬性而獨立存在，使大腦在病理狀態下可能出現結構-功能連接耦合系數改變(升高或降低)[16]。目前尚無更多證據解釋大腦結構-功能耦合系數降低影響智力水平的具體機制，但可能與病理狀態下大腦網絡(包括結構網絡和功能網絡)小世界屬性降低有關，即最優化的網絡構架被破壞，導致結構-功能連接耦合系數降低[12]。

本研究發現癲癇組結構-功能耦合系數與首次發作年齡呈正相關，提示首次發作年齡越小，大腦結構-功能耦合程度越低。兒童大腦尚未發育成熟，如髓鞘化[17]及功能模塊分離[18]等均未徹底完成，其結構及功能連接均易受癲癇發作的影響而出現結構-功能連接耦合異常。此外，癲癇組結構-功能耦合系數與癲癇病程、發作次數間均無顯著相關，與既往研究[19]結果并不一致，可能與該研究以成人患者為觀察對象、其首次發作年齡較大且病程持續時間較長有關。首次發作年齡不同的癲癇患者之間大腦結構和功能損害可能存在差異，有待進一步觀察。

癲癇發作可導致兒童尚處于發育階段的大腦(尤其是白質)受到干擾而出現發育暫停，但半年至一年后腦白質發育多可恢復正常[20]。大腦功能連接具有高度靈活性和動態變化特征，與受干擾白質相關的功能連接可能在短時間內出現重組[21]，此為導致癲癇兒童/青少年大腦結構-功能連接耦合系數降低的另一個潛在因素。病理狀態下的功能重組可能增強某些腦區之間的功能連接，表現為耦合系數升高，但并非一定帶來收益。WANG等[12]發現結構-功能拓撲耦合系數增高與語言記憶和執行功能降低存在相關性，反映功能連接的“依賴性”高于結構連接，因此失去靈活動態變化彈性，導致網絡效率降低并影響認知功能[22]。本研究癲癇組并未出現耦合系數升高，且于結構連接矩陣中提取的有效連接邊數量顯著低于對照組，提示耦合系數可能與癲癇發作導致白質纖維束損傷有關，有待證實。

綜上所述，癲癇首次發作年齡較小，患兒大腦結構-功能解耦程度更為嚴重，且對智力水平有所影響。