CT表現及血清指標預測免疫/靶向治療對中晚期肝細胞癌的效果

韓 帥，谷小磊，李海蛟，李曉婷，曲金榮，黎海亮，崔 湧*，孫應實

(1.鄭州大學附屬腫瘤醫院 河南省腫瘤醫院放射科，河南 鄭州 450008；2.北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所醫學影像科 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)早期不易發現，70%～80%患者臨床首診時已為中晚期，失去手術根治機會。腫瘤免疫治療及靶向治療迅速發展，已在多種實體腫瘤中取得較好效果[1]。炎癥是腫瘤發生和進展的原因之一，炎癥反應標志物如血小板計數、中性粒細胞數/淋巴細胞數比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、血小板數/淋巴細胞數比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、白蛋白/纖維蛋白原比值(albumin-fibrinogen ratio, AFR)為預測多種惡性腫瘤預后的指標[2-3]。本研究評估根據治療前CT表現及血清指標預測免疫/靶向治療對中晚期HCC的效果的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2017年4月—2020年9月50例于北京大學腫瘤醫院就診的中晚期HCC患者，男44例，女6例，年齡32～71歲，平均(55.2±8.7)歲。納入標準：①經穿刺活檢組織病理學診斷HCC；②不適于手術及局部治療；③接受免疫/靶向規律治療≥6個月；④分別于治療前1周內及開始治療8周后接受腹部CT檢查及血清檢查，至少存在一個長徑>10 mm病灶。排除標準：①接受其他類型治療；②CT圖像質量差；③伴明確感染性病變。其中20例為初診，7例為HCC切除術后復發，12例HCC切除術后復發后介入治療失敗，11例HCC介入治療失敗；巴塞羅那分期B期8例、C期42例；34例伴肝硬化，38例有肝炎病史(3例丙型肝炎，35例乙型肝炎)。19例接受靶向藥物治療(索拉非尼)，24例接受免疫+靶向藥物治療(信迪利單抗+侖伐替尼等)，7例接受免疫治療(PD-1等)。

1.2 儀器與方法 采用GE Lightspeed 64 VCT或Discovery CT750 HD儀行腹部掃描。囑患者仰臥，掃描范圍自膈頂至腹主動脈分叉處，管電壓120 kV，自動管電流，螺距0.984，準直器寬度5 mm，層厚5 mm。采用高壓注射器經肘正中靜脈以流率3.0 ml/s注射對比劑碘海醇(300 mgI/ml)1.5 ml/kg體質量，之后分別延遲30、70、100 s行動脈期、門靜脈期及延遲期掃描。

由2名具有8年以上腹部影像學診斷經驗的主治及副主任醫師分析圖像，確定靶病灶，即可測量病灶，存在多個靶病灶時針對最大者進行分析[4]；意見分歧時與另1名具有20年以上影像學診斷經驗的主任醫師討論后決定。觀察靶病灶CT表現，包括腫瘤形態(不規則/圓形或類圓形)、邊界(清楚/模糊)、動脈期強化方式(均勻/不均勻)、強化程度[高強化(動脈期腫瘤強化區域CT值增加>40 HU)及非高強化(動脈期腫瘤強化區域CT值增加≤40 HU)]、腫瘤是否鄰近肝被膜、腫瘤包膜(指延遲期圖像中包繞腫瘤的線性增強結構，分為完整、包膜不完整/無包膜)及是否伴腫瘤血管和有無腹腔積液，并測量腫瘤長徑及最大截面面積。以半自動測量軟件測量腫瘤總體積及壞死體積，壞死比為腫瘤壞死體積/腫瘤總體積，腫瘤強化率=[腫瘤強化期(動脈期、靜脈期)CT值—平掃CT值]/平掃CT值。

根據改良實體瘤療效評價標準(modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST)評價療效，分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩定(stable disease, SD)及疾病進展(progressive disease, PD)，并據此將患者分為控制組(CR+PR+SD，n=40)和進展組(PD，n=10)。根據治療前血清指標計算NLR、PLR及AFR。

1.3 統計學分析 采用SPSS 18.0統計分析軟件。以χ2檢驗比較計數資料。以±s表示符合正態分布的計量資料，行t檢驗；不符合者以中位數(上下四分位數)表示，行Mann-WhitneyU檢驗。對結果進行觀察者間一致性評估：以組內相關系數(intra-class correlation coefficient, ICC)評估計量資料，ICC<0.50為一致性差，0.50≤ICC<0.75為一致性一般，ICC>0.75為一致性好；以Kappa檢驗評估計數資料，0

采用多因素Logistic回歸建立免疫/靶向治療對HCC療效的預測模型，將單因素分析結果顯示P<0.1的CT征象納入Logistic回歸分析，以ROC曲線分析模型的效能，計算相應曲線下面積(area under the curve, AUC)，并以DeLong檢驗比較其差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CT表現與臨床資料比較 本組50例中晚期HCC的CT表現與臨床資料比較見表1及圖1、2。觀察者間分析計量資料結果的一致好(ICC=0.97，P<0.01)，測量計數資料結果的一致性極高(Kappa=0.89，P=0.04)。相比進展組，控制組腫瘤多鄰近肝被膜，最大截面積較小(P均<0.05)。

圖1 患者男，39歲，HCC(控制組) A.治療前增強動脈期CT圖示肝內S4與S8交界處腫塊不均勻強化，伴腫瘤血管，最大截面面積為3 604 mm2；B.治療后增強動脈期CT示腫塊體積增大，強化范圍縮小，強化程度減低 圖2 患者男，47歲，HCC(進展組) A.治療前增強動脈期CT圖示肝內S4、S7、S8交界處腫塊不均勻強化，伴壞死，最大截面面積為9 823 mm2；B.治療后增強動脈期CT示腫塊增大，強化范圍增大

表1 免疫/靶向治療前HCC的CT表現與臨床資料比較(例，n=50)

靜脈期強化率及最大截面積預測HCC治療療效的最佳截斷值分別為1.11、5 594.50 mm2。CT腫瘤形態、是否鄰近肝被膜、靜脈期強化率及最大截面面積組間差異具有統計學意義(P<0.1)，將其納入Logistic回歸分析，結果顯示最大截面面積、靜脈期強化率是免疫/靶向治療對HCC療效的獨立預測因素(P均<0.05，表2)。

表2 多因素Logistic回歸分析預測免疫/靶向治療對50例中晚期HCC療效

2.2 血清指標與免疫/靶向治療效果的關系 控制組與進展組間血小板計數、AFR差異均有統計學意義(P均<0.05)，其余血清指標差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表3。

表3 免疫/靶向治療前HCC患者血清指標比較(n=50)

2.3 血清指標多因素回歸分析 ROC曲線顯示，血小板計數及AFR預測免疫/靶向治療對中晚期HCC療效的最佳截斷值分別為211.50×109/L及0.14。Logistic回歸分析結果顯示，血小板計數是療效的獨立預測因素[OR(95%CI)=7.07(1.57,31.86)，P<0.05]。

2.4 預測模型的ROC曲線分析 建立CT(靜脈期強化率、最大截面面積)、血清指標(血小板計數)及聯合預測模型，其AUC分別為0.81、0.71和0.88(P均>0.05)，而聯合模型的診斷特異度高于CT模型、敏感度高于血清指標模型，見表4及圖3。

圖3 3種模型預測免疫/靶向治療HCC效果的ROC曲線

表4 CT、血清指標及聯合預模型預測免疫/靶向治療對HCC療效的ROC曲線分析

3 討論

HCC發生、發展是多因素、多步驟作用的結果[5-6]。腫瘤體積越大，異質性越明顯，預后趨向不良[7-8]。增強CT強化值能反映腫瘤細胞微血管的生成情況[9]。本研究將腫瘤長徑及最大截面面積納入分析，發現治療前組間最大截面面積差異有統計學意義；將單因素分析中P<0.1的因素納入Logistic回歸分析，發現最大截面面積及靜脈期強化率是免疫/靶向治療對HCC療效的獨立預測指標，提示相比腫瘤長徑，最大截面面積預測療效的準確性更高，且增強靜脈期CT值較動脈期更能反映腫瘤內部血供情況[10]。

炎癥指標與腫瘤疾病進展及不良預后相關[11]。血小板計數高者HCC肝外轉移風險更高[12]，且與多種癌癥預后較差相關[13]。有學者[14]觀察310例軟組織肉瘤，發現AFR能比單一纖維蛋白原或白蛋白更好地預測預后。本組進展組治療前血小板計數明顯高于控制組，而FAR明顯低于控制組，且血小板計數是預測療效的獨立因素；分析治療前血清指標及CT表現可初步預測療效，有助于臨床調整治療方案。建立CT、血清指標及其聯合預測模型，ROC曲線分析結果其間整體及兩兩比較AUC差異均無統計學意義，可能與樣本量小、組間病例數差異較大及治療方案不完全統一有關；但聯合模型的診斷特異度高于CT模型、敏感度高于血清指標預測模型，提示聯合CT及血清學指標可能有助于提高預測效能，有待擴大樣本量進一步觀察。

綜上所述，治療前CT表現及血清學指標均有助于預測免疫/靶向治療對中晚期HCC的效果，二者聯合可能有助于提高預測效能。