4，5-二氫噻唑類化合物的合成研究進(jìn)展

陳淑婷 李鳳云

摘要：4，5-二氫噻唑類化合物在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣譜的生物活性，是科研人員廣泛關(guān)注和研究的熱點(diǎn)之一。本文從構(gòu)筑4，5二氫噻唑母環(huán)結(jié)構(gòu)骨架的角度出發(fā)，按合成原料種類對4，5二氫噻唑類化合物的合成方法和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為將來發(fā)現(xiàn)生物活性多樣性的新型4，5-二氫噻唑類化合物的合成提供參考。

關(guān)鍵詞：4，5-二氫噻唑;合成方法;研究進(jìn)展

中圖分類號：R914 ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

4，5-二氫噻唑環(huán)是一類非常重要的含氮硫的五元雜環(huán)，存在于許多具有生物活性的天然產(chǎn)物中[1]，往往作為生物活性單元被引入到醫(yī)藥和農(nóng)藥分子中用于改善其生物活性[2]，在醫(yī)藥和農(nóng)藥方面有廣泛應(yīng)用。本文以據(jù)合成原料的不同，對其合成方法研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ?以腈類和2-氨基乙硫醇為原料

以腈類和2-氨基乙硫醇為原料制備4，5-二氫噻唑類化合物是一種應(yīng)用最為廣泛的的合成方法。兩種反應(yīng)物可以在多種條件下進(jìn)行反應(yīng)，其中最常用的條件是在磷酸緩沖液中反應(yīng)合成。Bergeron（1999）等[3]報道了在pH為6.4的磷酸緩沖液中加熱合成4，5-二氫噻唑類化合物的方法（圖1），隨后應(yīng)用此方法合成4，5-二氫噻唑類化合物的研究工作又相繼被報道[4，5]。

2 ?以亞胺酯類和2-氨基乙硫醇為原料

Li等[6]報道了以三乙胺為溶劑，苯基亞胺酯和2-氨基乙硫醇的衍生物半胱氨酸酯鹽酸鹽在加熱回流條件下合成4，5-二氫噻唑酸酯類化合物的方法，其中苯基亞胺酯可以通過Pinner反應(yīng)合成（圖2）。

3 ?以羧酸類和2-氨基乙硫醇為原料

Vorbruggen等[7]報道了在三苯基膦、四氯甲烷和吡啶的條件下利用苯甲酸和2-氨基乙硫醇可以以45%的產(chǎn)率得到4，5-二氫噻唑啉環(huán)類結(jié)構(gòu)（圖3）。

4 ?以α-氰基酮類和2-氨基乙硫醇為原料

Kamila等報道[8]了在微波條件下，以苯甲酰乙腈和2-氨基硫醇為原料，高效快速地合成4，5-二氫噻唑類化合物的方法（圖4）。

5 ?以醛類和2-氨基乙硫醇為原料

Fernandez等[9]報道了在弱堿醋酸鉀的條件下，以醛與2-氨基硫醇鹽酸鹽為原料合成四氫噻唑啉，再通過Ru/PPh3和過氧化叔丁醇催化氧化合成4，5-二氫噻唑類化合物的方法（圖5）。

6 ?惡唑啉環(huán)的硫化反應(yīng)

Aitken等[10]報道了將惡唑啉環(huán)類化合物中的氧原子通過硫化反應(yīng)合成4，5-二氫噻唑類化合物（圖6）。

7 ?以硫代酰胺和烯烴為原料

Gratia等報道[11]了在微波條件下，以苯甲酰乙腈和2-氨基硫醇為反應(yīng)物，快速合成4，5-二氫噻唑啉環(huán)類化合物的方法（圖8）。

8 ?以硫代酰胺和2-鹵代乙胺為原料

Pathak[12]報道了硫代酰胺和2-鹵代乙胺在水溶液中反應(yīng)，以80%以上的產(chǎn)率合成4，5-二氫噻唑類化合物

綜上所述，4，5-二氫噻唑類化合物具有多種合成方法，主要是采用2-氨基乙硫醇與腈類、醛類、羧酸（酯）等進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)制得。在上述合成方法中，部分方法原料價廉易得，但合成路線長，產(chǎn)率不高;部分方法步驟簡便，但所用試劑毒性大或者昂貴;部分方法反應(yīng)速率快，產(chǎn)率高，但反應(yīng)條件要求嚴(yán)格。應(yīng)結(jié)合反應(yīng)特點(diǎn)，綜合考慮原料、合成步驟、反應(yīng)時間、產(chǎn)率等因素，發(fā)掘出更多更好的合成方法。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kim B，Park H，Salvador L A，et al.Evaluation of class I HDAC isoform selectivity of largazole analogues[J].Bioorgan Med Chem Lett，2014，24（16）：3728-3731.

[2]Fu P，Kong F，Wang Y，et al.Antibiotic Metabolites from the Coral-Associated Actinomycete Streptomyces sp.OUCMDZ-1703[J].Chin J Chem，2013，31（1）：100-104.

[3]Bergeron R J，Wiegand J，Weimar W R，et al.Desazadesmethyldesferrithiocin analogues as orally effective iron chelators[J].J Med Chem，1999，42（1）：95-108.

[4]Maltsev O V，Walter V，Brandl M J，et al.Medium Buffer Effects on the Condensation of L-Cysteine and Aryl Nitriles to （R）-2-Aryl-4，5-dihydrothiazole-4-carboxylic Acids[J].Synthesis，2013，45（8）：2763-2767.

[5]Noel S，Hoegy F，Rivault F，et al.Synthesis and Biological Properties of Thiazole-Analogues of Pyochelin，a Siderophore of Pseudomonas aeruginosa.[J].Bioorga Med Chem Lett，2014，24（1）：132-135.

[6]Li L B，Dan W J，Tan F F，et al.Synthesis and Antibacterial Activities of Yanglingmycin Analogues[J].Chem Pharm Bull，2015，63（1）：33-37.

[7]Kamila S，Biehl E R.Synthesis of thiazolines by the reaction of aiyl ketonitriles with cysteamine via microwave irradiation[J].Journal of Heterocyclic Chemistry，2007，44（2）：407-409.

[8]Kamila S，Biehl E R.Synthesis of thiazolines by the reaction of aiyl ketonitriles with cysteamine via microwave irradiation[J].J Heterocyclic Chem，2007，44（2）：407-409.

[9]Fernandez X，F(xiàn)ellous R，Du?ach E.Novel synthesis of 2-thiazolines[J].Tetrahedron Lett，2000，41（18）：3381-3384.

[10]Aitken R A，Armstrong D P，Galt R H B，et al.Synthesis and oxidation of chiral 2-thiazolines（4，5-dihydro-1，3-thiazoles）[J].J Chem Soc Perkin T，1997，28（6）：935-944.

[11]Gratia S S，Vigneau E S，Eltayeb S，et al.A facile preparation of various N-heterocycles using amides and olefins[J].Tetrahedron Letters，2014，55（2）：448-452.

基金項(xiàng)目：天津市教委科研計(jì)劃項(xiàng)目：“智能微凝膠系統(tǒng)增強(qiáng)天然藥物長春新堿抗腫瘤靶向性研究”（2018KJ008）。

作者簡介：陳淑婷（2002.3-）女，漢族，河北唐山人，本科在讀

通訊作者：李鳳云（1989.3-）女，漢族，河北唐山人，博士，天津中醫(yī)藥大學(xué)講師，研究方向 ：藥物制劑及藥物分析。