新型5-氨基噻唑苯甲酰脲類化合物的合成及生物活性

熊傳武，張雪鵬，羅喜愛，劉奕奕，劉建兵*

(1. 湖南醫藥學院藥學院, 中國 懷化 418000；2. 湖南師范大學石化新材料與資源精細利用國家地方聯合工程實驗室，化學生物學及中藥分析省部共建教育部重點實驗室，有機功能分子組裝與應用重點實驗室，中國 長沙 410081；3. 國網湖南省電力有限公司電力科學研究院, 中國 長沙 410007)

苯甲?；孱悮⑾x劑能有效抑制昆蟲的幾丁質合成，致使昆蟲不育或死亡。由于作用機制特殊，加之環境安全性高、低殘留、易降解等優點，故該類化合物及衍生物經多年發展，研究熱度依然不減[1,2]。此外，近幾十年來，已上市的百來種醫藥、農藥化合物均含氨基噻唑骨架[3]，由此引來了藥物開發人員對其生物生理活性研究的高度關注[4-7]。鑒于商品化的化合物以含2-氨基噻唑單元占絕大多數，截至目前為止，還沒有5-氨基噻唑類農藥和醫藥化合物上市，5-氨基噻唑與2-氨基噻唑又互為生物電子等排體，故合成5-氨基噻唑類衍生物，并研究其生物生理活性具有十分重要的意義。本課題組采用商品化的苯甲酰脲類殺蟲劑的基本骨架為先導化合物，利用5-氨基噻唑與2-氨基噻唑互為生物電子等排體，結合活性亞結構拼接理論，苯甲酰基脲中芳胺基被5-氨基噻唑單元替換，設計并制備了兩個系列的化合物I和II(圖 1)，并進一步研究噻唑環2位及芳甲酰基苯環上取代基對殺蟲活性的影響。生物活性結果顯示：部分化合物具有良好的殺蟲活性[8,9]。

圖1 前期合成的含5-氨基噻唑類苯甲酰脲類化合物

為了進一步研究該類化合物的構效關系，以期發現活性更高的該類化合物，筆者在前期工作的基礎上，設計并合成了III和IV兩個系列含5-氨基噻唑環核的苯甲酰脲類化合物共13個(圖 2)，研究噻唑環2號位和4號位都為苯基的化合物，芳甲酰基苯環上取代基變化對殺蟲活性的影響(III系列)；結合I，II和III三個系列化合物的結構特點，設計合成IV系列化合物，探討4號位苯環含拉電子基氯原子，芳甲?；江h上取代基變化對殺蟲活性的影響(IV系列)。通過1H NMR和13C NMR，IR，MS以及元素分析手段確認所有新化合物結構。離體的生物活性結果顯示，大部分該類化合物具有優良的殺蟲活性。

圖2 設計合成的含5-氨基噻唑類苯甲酰脲類化合物

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker DPX-500 型核磁共振儀(TMS作內標)；GCMS-QP2010 PLUS型GC-MS聯用儀；Bruker 22型FT-IR紅外光譜儀(KBr壓片)；X-4型數字熔點儀。目標化合物1按參考文獻[10]合成，中間體2-5分別按文獻[11-15]合成，目標化合物1a～1m的活性由南開大學生測中心完成，其余為市售分析純試劑。

1.2 中間體2,4-二苯基-5-氨基噻唑(5a)的合成

先后用分析天平稱取2.01 g苯甲醛、3.15 g 2, 4-二甲氧基芐胺加入至50 mL燒瓶中，再用量筒量取8.0 mL甲醇作溶劑，在20～25 ℃氮氣保護條件下反應1～1.5 h。隨后加入2.33 g苯甲酸以及2.63 g叔辛基異腈，再補充8.0 mL甲醇作溶劑，繼續攪拌10～12 h。待反應結束后，通過旋干蒸發除去甲醇得中間體6的粗品，不需處理直接進行后續反應。

用量筒量取10.0 mL二氯甲烷溶解上述所得的中間體6的粗品，再量取8.0～14.0 mL三氟乙酸混入其中，此時混合液呈血紅色，20～25 ℃下反應1～1.5 h。待反應結束后，通過旋轉蒸發除去反應液得粗品。粗品先用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，除去過量的三氟乙酸，直至無氣泡產生； 再用乙醚洗滌殘留物直至紅色褪去，最后進行減壓抽濾，得濾渣。所得濾渣再依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水、乙醚洗滌，隨后用氯仿連續萃取洗滌液3次，每次用量20 mL，最后經無水硫酸鎂干燥2～3 h，通過旋轉蒸發得白色固體7。以上兩步收率為63%。

先后用分析天平稱取2.10 g制備的中間體7及3.35 g勞森試劑加入至100 mL燒瓶中，再用量筒量取50.0 mL無水甲苯作溶劑，115～120 ℃氮氣保護條件下反應3 h。待反應結束后，通過旋轉蒸發除去溶劑甲苯，得稠狀物。接著用二氯甲烷溶解稠狀物，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌直至樣品呈堿性。堿化完成后，分液，所得有機相用無水硫酸鎂干燥2～3 h，再通過旋轉蒸發除去溶劑，得關環產物8，中間體8不需純化直接進行下一步投料。

先用分析天平稱取0.91 g中間體8加入至50 mL燒瓶中，再用量筒依次量取5.0 mL三氟乙酸、5.0 mL二氯甲烷一并加入其中，20～25 ℃條件下攪拌反應。通過薄層色譜法(TLC)監測反應結束后，加入飽和碳酸氫鈉溶液，調節pH至堿性區間，棄去水層，得有機層。所得有機層用質量分數為20%的鹽酸酸化成鹽(TLC檢測)，后棄去有機層，得水層。所得水層補充適量二氯甲烷后，再用飽和NaHCO3溶液調pH至堿性區間除去鹽酸，隨后分液得有機層。所得有機層用無水硫酸鎂干燥2～3 h，再過濾，隨后旋轉蒸發除去溶劑得中間體5a，熔點 122.5～124.4 ℃(文獻[14]值：124～126 ℃)。

采用相同方式制備中間體5b: 黃色固體, 產率63.6%,熔點(m.p.) 133.4～136.2 ℃;1H NMR δ: 7.85～7.87 (m, 2H), 7.75～7.82 (m, 2H), 7.42～7.46 (m, 4H), 7.36～7.41 (m, 1H), 4.02 (s, 2H);13C NMR δ: 153.3, 141.8, 135.5, 133.6, 133.3, 132.4, 129.1, 128.8, 128.7, 128.5, 125.4; IR (KBr, cm-1): 3 441, 3 315, 3 195, 1 617, 1 524, 1 472, 1 361, 1 143, 839, 764, 702; C15H11ClN2S元素分析理論計算值: C 62.82, H 3.87, N 9.77; 實測值 C 62.77, H 3.92, N 9.85.

1.3 目標化合物1的合成

先后用分析天平稱取5.0 mmol取代苯甲酸和5.98 g (50 mmol)氯化亞砜加入至100 mL燒瓶中，在20～25 ℃氮氣保護下反應4～6 h。待反應結束后，通過旋轉蒸發除去剩余的氯化亞砜，得中間體2粗品，不需純化直接進行下一步投料。

用量筒量取15.0 mL 25%的氨水加入至100 mL燒瓶中，然后在冰水浴的條件下，通過恒壓滴液漏斗向其滴入中間體2的二氯甲烷溶液20.0 mL，注意控制滴速。待試劑滴加完成后，繼續攪拌回流0.5 h。待反應結束后，用二氯甲烷作萃取劑，每次用量15.0 mL，萃取水相3次，并合并有機相。有機相先用飽和氯化鈉溶液洗滌，隨后用無水硫酸鎂干燥，最后通過旋轉蒸發除去萃取劑，得固體。所得固體用甲苯做溶劑進行重結晶提純，得中間體3取代苯甲酰胺。

先用分析天平稱取2.0 mmol中間體3取代苯甲酰胺加入至100 mL燒瓶中，然后在冰水浴條件下，用量筒量取9 .0 mL無水1,2-二氯乙烷作溶劑，最后通過恒壓滴液漏斗向其慢慢滴入6.0 mL 含0.51 g草酰氯的二氯乙烷混合液。反應液先在20～25 ℃條件下反應1～2 h，后升溫至50～60 ℃反應3～4 h，最后再加熱回流直至無氯化氫氣體放出。待反應結束后，通過旋轉蒸發除去多余的草酰氯，得黃色油狀液體中間體4，不需純化直接進行下一步投料。

用量筒量取中間體4的甲苯溶液6.0 mL加入至100 mL燒瓶中，待加熱至回流后，通過恒壓滴液漏斗向其慢慢滴入2.0 mmol 2,4-二苯基-5-氨基噻唑的甲苯溶液。待滴加完成后，繼續反應3～5 h后，冷卻反應液，過濾，得固體。所得固體用N,N-二甲基甲酰胺作溶劑進行重結晶，最后得目標產物1a～1m。

1-((2,4-二苯基)噻唑-5-基)-3-(2-乙氧基苯甲酰基)脲 (1a): 白色固體，產率82.6%，熔點196.5～198.2 ℃;1H NMRδ: 11.92 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 7.96 (d,J=7.0 Hz, 2H), 7.85 (d,J=7.0 Hz, 2H), 7.76 (dd,J=6.5, 1.5 Hz, 1H), 7.57～7.58 (m, 3H), 7.48～7.51 (m, 4H), 7.19 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (t,J=7.5 Hz, 1H), 4.22 (q,J=7.0 Hz, 2H), 1.42 (t,J=6.5 Hz, 3H);13C NMRδ: 168.1, 158.8, 157.3, 150.6, 140.2, 134.8, 134.1, 133.8, 131.1, 130.3, 129.7, 129.7, 129.4, 128.6, 128.1, 125.8, 121.3, 121.2, 113.8, 65.3, 14.9; IR (KBr)ν: 3 272, 3 142, 1 703, 1 669, 1 560, 1 472, 1 297, 1 131, 1 032, 753, 684 cm-1; MS (70 eV)m/z(%): 443(M+, 25); C25H21N3O3S元素分析理論計算值: C 67.70, H 4.77, N 9.47; 實測值C 67.60, H 4.81, N 9.48。

1-((2,4-二苯基)噻唑-5-基)-3-(5-甲基-2-硝基苯甲?；?脲 (1b): 黃色固體, 產率85.2%，熔點207.6～209.4 ℃;1H NMRδ: 11.84 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.16 (d,J=9.0Hz, 1H), 7.99 (d,J=7.0 Hz, 2H), 7.85 (d,J=7.0 Hz, 2H), 7.61 (d,J=7.0 Hz, 2H), 7.55 (t,J=7.5 Hz, 2H), 7.52～7.55 (m, 3H), 7.46 (t,J=7.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H);13C NMRδ: 169.4, 159.1, 150.7, 146.5, 143.6, 140.7, 133.8, 133.5, 132.4, 130.4, 129.8, 129.8, 129.6, 128.7, 128.2, 126.1, 124.7, 21.4; IR (KBr)ν: 3 215, 3 109, 1 698, 1 555, 1 437, 1 342, 1 228, 1 132, 829, 753, 698, 677 cm-1; MS (70 eV)m/z(%): 458(M+, 5); C24H18N4O4S元素分析理論計算值: C 62.87, H 3.96, N 12.22; 實測值C 63.08, H 4.04, N 12.11。

1-((2,4-二苯基)噻唑-5-基)-3-(5-氟-3-溴苯甲酰基)脲 (1c): 黃色固體, 產率84.0%，熔點202.1～205.1 ℃;1H NMRδ: 11.68 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d,J=7.0 Hz, 2H), 7.88 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (d,J=8.0 Hz, 3H), 7.57 (t,J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (m, 4H);13C NMRδ: 166.9, 163.2, 161.4, 158.9, 150.8, 140.4, 135.8, 134.2, 133.8, 130.3, 129.7, 129.7, 128.7, 128.2, 126.1, 123.9, 123.6, 122.8, 122.7, 115.4, 115.1; IR (KBr)ν: 3 211, 3 101, 1 687, 1 558, 1 483, 1 283, 1 224, 1 126, 762, 715, 676 cm-1; MS (70 eV)m/z(%) 497(M+, 47); C23H15BrFN3O2S元素分析理論計算值: C 55.66, H 3.05, N 8.47; 實測值C 55.60, H 3.10, N 8.57。

1-((2,4-二苯基)噻唑-5-基)-3-(2,6-二氯苯甲?；?脲 (1d): 白色固體, 產率82.7%，熔點229.5～232.2 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 12.15 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 7.96 (d,J=6.0 Hz, 2H), 7.83 (d,J=7.0 Hz, 2H), 7.58 (d,J=7.0 Hz, 2H), 7.56 (t,J=8.0 Hz, 3H), 7.48～7.53 (m, 3H), 7.43 (t,J=7.5 Hz, 1H);13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz)δ: 1 665.4, 159.3, 150.3, 141.2, 133.8, 133.6, 132.8, 131.2, 130.9, 130.5, 129.8, 129.7, 129.6, 129.4, 128.7, 128.3, 126.2; IR (KBr)ν: 3 211, 3 065, 1 692, 1 558, 1 498, 1 435, 1 248, 1 153, 755, 691 cm-1; MS (70 eV)m/z(%): 467(M+, 11); C23H15Cl2N3O2S元素分析理論計算值: C 58.98, H 3.23, N 8.97; 實測值C 59.10, H 3.28, N 8.87。

1-((2,4-二苯基)噻唑-5-基)-3-(2-硝基-5-氟苯甲?；?脲 (1e): 黃色固體, 產率79.9%，熔點227.5～228.3 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 12.41 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.35～8.37 (m, 1H), 8.09～8.13 (m, 2H), 7.68 (d,J=7.5 Hz, 2H), 7.58 (m, 3H),7.44～7.47 (m, 3H), 7.37 (d,J= 7.5 Hz, 1H);13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz)δ: 167.6, 161.2, 152.6, 150.1, 146.5, 143.6, 133.2, 132.6, 131.8, 130.5, 129.8, 129.5, 129.6, 128.2, 126.8, 126.4, 123.7, 117.6, 117.1; IR (KBr)ν: 3 216, 3 156, 1 688, 1 559, 1 458, 1 284, 1 253, 1 136, 832, 769, 696 cm-1; MS (70 eV)m/z(%): 464(M+, 5); C23H15FN4O4S元素分析理論計算值: C 59.74, H 3.27, N 12.12; 實測值C 59.72, H 3.32, N 12.30。

1-((2,4-二苯基)噻唑-5-基)-3-(2-甲基苯甲?；?脲 (1f): 白色固體, 產率90.6%，熔點232.6～233.4 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 11.82 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 7.99 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 7.85 (d,J=7.0 Hz, 2H), 7.55～7.61 (m, 5H),7.45～ 7.51 (m, 3H), 7.32～7.37 (m, 2H), 2.41 (s, 3H);13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz)δ: 172.1, 158.8, 151.2, 140.1, 136.6, 134.3, 134.2, 133.8, 131.6, 131.3, 130.3, 129.8, 129.6, 129.6, 128.6, 128.6, 128.3, 126.2, 126.1, 19.8; IR (KBr)ν: 3 226, 3 108, 1 691, 1 569, 1 463, 1 259, 1 226, 1 088, 747, 724, 692 cm-1; MS (70 eV)m/z(%): 413(M+, 17); C24H19N3O2S元素分析理論計算值: C 69.71, H 4.63, N 10.16; 實測值C 69.88, H 4.70, N 10.14。

1-((2-苯基-4-對氯苯基)噻唑-5-基)-3-(2-乙氧基苯甲?；?脲 (1g): 淡黃色固體, 產率84.3%，熔點200.6～202.4 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 11.73 (s, 1H), 10.97(s, 1H), 8.22 (d,J=7.5 Hz, 1H), 8.01 (d,J=7.5 Hz, 2H), 7.82 (d,J=7.5 Hz, 2H), 7.56 (d,J=8.0 Hz, 1H),7.43～7.47 (m, 3H), 7.14 (q,J=7.5 Hz, 3H), 7.01 (d,J=8.5 Hz, 1H), 4.21 (q,J=7.0 Hz, 2H), 1.46 (t,J=6.5 Hz, 3H);13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz)δ: 170.9, 167.2, 160.1, 156.6, 148.9, 146.7, 143.4, 134.5, 132.8, 131.3, 130.8, 129.5, 129.3, 128.9, 128.8, 128.2, 120.6, 118.4, 114.5, 64.3, 14.9; IR (KBr)ν: 3 334, 3 147, 1 695, 1 566, 1 475, 1 287, 1 218, 1 125, 1 046, 842, 757, 681 cm-1; MS (70 eV)m/z(%) 477 (M+, 24)；C25H20ClN3O3S元素分析理論計算值: C 62.82, H 4.22, N 8.79; 實測值C 62.98, H 4.30, N 8.90。

1-((2-苯基-4-對氯苯基)噻唑-5-基)-3-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)脲 (1h): 淡黃色固體, 產率90.0%，熔點198.0～198.5 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 11.87 (s, 1H) 11.57 (s, 1H), 7.97 (d,J=8.5 Hz, 2H), 7.88 (d,J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (d,J=8.5 Hz, 2H), 7.48～7.55 (m, 4H), 7.19 (d,J=2.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H);13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz)δ: 169.1, 162.9, 160.9, 159.2, 151.5, 139.2, 133.7, 133.2, 130.4, 129.8, 129.8, 129.7, 126.1, 106.8, 106.2, 56.1, 36.3, 31.3; IR (KBr)ν: 3 392, 3 119, 1 707, 1 651, 1 548, 1 472, 1 354, 1 206, 1 158, 842, 804, 758, 695 cm-1; MS (70 eV)m/z(%): 493 (M+, 5)；C25H20ClN3O2S元素分析理論計算值: C 65.00, H 4.36, N 9.10; 實測值C 65.21, H 4.48, N 9.19。

1-((2-苯基-4-對氯苯基)噻唑-5-基)-3-(2,6-二氯苯甲?；?脲 (1i): 白色固體, 產率94.3%，熔點235.6～238.2 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 12.15 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.97 (d,J=6.5 Hz, 2H), 7.85 (d,J=8.5 Hz, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz)δ: 166.8, 159.9, 150.4, 140.3, 133.4, 133.0, 132.9, 131.3, 130.7, 130.6, 129.9, 129.7, 129.5, 129.4, 128.7, 128.6, 126.3; IR (KBr)ν: 3 382, 3 103, 1 692, 1 562, 1 493, 1 275, 1 226, 1 144, 833, 714, 768, 697, 671 cm-1; MS (70 eV)m/z(%) 503(M+, 5)；C23H14Cl3N3O2S元素分析理論計算值: C 54.94, H 2.81, N 8.36; 實測值C 55.11, H 2.89, N 8.55。

1-((2-苯基-4-對氯苯基)噻唑-5-基)-3-(2-硝基-5-氟苯甲?；?脲 (1j): 橘黃色固體, 產率72.0%，熔點229.8～231.6 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 12.42 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 8.36 (q,J=6.5, 1H), 8.08～8.12 (m, 2H), 7.95 (d,J=8.5 Hz, 2H), 7.72～7.77 (m, 2H), 7.60～7.65 (m, 2H), 7.48～7.53 (m, 2H), 7.15 (d,J= 9.0 Hz, 1H);13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz)δ: 170.9, 169.3, 167.3, 160.2, 148.9, 146.7, 143.4, 141.7, 134.4, 131.3, 130.9, 129.5, 129.3, 128.9, 128.8, 125.7, 124.2, 116.8, 113.2; IR (KBr)ν: 3 215, 3 086, 1 727, 1 646, 1 567, 1 479, 1 357, 1 129, 1 143, 839, 765, 691 cm-1; MS (70 eV)m/z(%): 497(M+, 5)；C23H14ClFN4O4S元素分析理論計算值: C 55.60, H 2.84, N 11.28; 實測值C 55.48, H 2.91, N 11.42。

1-((2-苯基-4-對氯苯基)噻唑-5-基)-3-(4-氟-3-氯苯甲酰基)脲 (1k): 淡黃色固體, 產率75.7%，熔點250.1～251.4 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 11.75 (s, 1H), 11.88 (s, 1H) 8.26 (d,J=7.0 Hz, 1H), 8.09～8.13 (m, 2H), 7.97 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.87 (t,J=9.0 Hz, 2H), 7.66～7.71 (m, 2H), 7.50～7.56 (m, 3H);13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 170.9, 167.4, 162.3, 160.2, 148.9, 146.7, 143.4, 134.5, 131.3, 131.1, 130.9, 130.8, 129.4, 129.2, 129.1, 128.9, 128.8, 127.4, 120.9, 117.1; IR (KBr)ν: 3 235, 3 118, 1 688, 1 564, 1 471, 1 267, 1 227, 1 127, 829, 746, 694 cm-1; MS (70 eV)m/z(%) 485(M+, 5)；C23H14Cl2FN3O2S元素分析理論計算值: C 56.80, H 2.90, N 8.64; 實測值C 56.56, H 2.88, N 8.75。

1-((2-苯基-4-對氯苯基)噻唑-5-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲?；?脲 (1l): 白色固體, 產率87.6%，熔點219.4～220.3 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 11.94 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 7.94 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.86 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.63 (d,J=7.5, 1H), 7.49 (d,J= 7.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.31 (m, 4H), 3.87 (s, 6H), 3.76 (s, 3H);13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz)δ: 166.6, 159.2, 153.4, 153.3, 151.7, 149.5, 142.3, 133.8, 133.1, 129.8, 129.7, 129.7, 127.8, 126.8, 126.1, 106.8, 106.2, 60.8, 56.7; IR (KBr)ν: 3 294, 3 123, 1 691, 1 547, 1 467, 1 332, 1 133, 1 002, 834, 759, 694 cm-1; MS (70 eV)m/z(%): 523(M+, 5)；C26H22ClN3O5S元素分析理論計算值: C 59.60, H 4.23, N 8.02; 實測值C 59.50, H 4.28, N 8.14。

1-((2-苯基-4-對氯苯基)噻唑-5-基)-3-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)脲 (1m): 淡黃色固體, 產率87.5%，熔點235.9～237.6 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 11.65 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 7.97 (d,J=7.0 Hz, 2H), 7.88 (d,J=8.5 Hz, 2H), 7.62 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.48～7.54 (m, 3H), 7.29 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J=9.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H);13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 170.9, 167.4, 160.1, 153.7, 149.3, 148.8, 146.8, 143.5, 134.4, 131.3, 130.8, 129.5, 129.3, 128.9, 128.8, 122.3, 120.9, 119.4, 118.8, 60.9, 56.2; IR (KBr)ν: 3 273, 3 186, 2 930, 2 853, 1 699, 1 562, 1 458, 1 263, 1 222, 1 096, 1 067, 838, 788, 753, 686 cm-1; MS (70 eV)m/z(%): 493(M+, 16)；C25H20ClN3O4S元素分析理論計算值: C 60.79, H 4.08, N 8.51; 實測值C 60.70, H 4.13, N 8.65。

1.4 生物活性測試

選用粘蟲、棉鈴蟲、玉米螟和蚊幼蟲作為實驗對象，對設計并制備的新化合物的殺蟲活性進行測試。新化合物殺蟲活性測試方案按照文獻[9]的方法進行。

2 結果與討論

2.1 化合物的合成

先以取代苯甲酸為原料，按文獻[11-13]經三步法制備芳基異氰酸酯，再用所得的芳基異氰酸酯與2,4-二取代-5-氨基噻唑作用，即可獲得目標化合物1(圖 3)。實驗過程中發現，在合成目標產物1時，甲苯作為溶劑最佳，其產率明顯優于其它對照溶劑如乙腈、苯及二甲苯等。

圖3 目標化合物1的合成路線

利用文獻[14,15]報道的方法合成中間體5(2,4-二取代-5-氨基噻唑)，中間體5是制備目標產物1的重要中間體(圖 4)。大量實驗表明：無水甲苯用作溶劑，采用1.2倍當量的勞森試劑進行硫化關環時產率最高；在20～25 ℃時，采用12倍當量的三氟乙酸用于脫烷基最佳。所得的脫烷基產物采用成鹽方式提純，相較文獻報道的柱層析，此法步驟更少，更具經濟性及靈活性。

圖4 中間體2, 4-二取代-5-氨基噻唑的合成路線

2.2 目標化合物波譜數據分析

以目標化合物1a為例，其1H NMR，13C NMR和IR數據解析如下：δ11.9為噻唑環上氨基氫的吸收峰；δ11.6處為兩個羰基之間氨基氫的吸收峰；δ7.0～8.0處多重峰為3個苯環上14個氫的吸收峰；δ4.2處四重峰為取代苯環上乙氧基中亞甲基氫的吸收峰；δ1.4 處三重峰為甲基3個氫的吸收峰；δ168.1,157.3, 134.8處為噻唑環上3個碳的吸收峰，δ158.8處為脲橋上與苯環相連的羰基碳的吸收峰；δ140.2處為脲橋上與兩個氮相連的羰基碳的吸收峰；δ150.6, 134.1, 133.8, 131.3, 130.3, 129.7, 129.4, 128.6, 128.1, 125.8, 121.3, 121.2, 113.8為苯環上碳的吸收峰；δ65.3為乙氧基上甲基碳的吸收峰；δ14.9 為乙氧基上亞甲基碳的吸收峰；3 272 cm-1為脲橋N—H伸縮振動吸收峰；3 142 cm-1為氨基噻唑氨基伸縮振動吸收峰；1 703 cm-1為苯甲?；驶纳炜s振動吸收峰；1 669 cm-1為脲橋另一羰基的伸縮振動吸收峰；1 560 cm-1為酰基脲C—N伸縮振動吸收峰；753 cm-1為苯環鄰位二取代C—H面外彎曲振動吸收峰。

2.3 化合物的殺蟲活性

以氟鈴脲為陽性對照，采用浸葉法(粘蟲、棉鈴蟲和玉米螟)和浸蟲法(蚊幼蟲)，對目標化合物進行殺蟲活性測試(表 1)。初步生物活性測試結果表明：大多數新制備的目標產物均表現出良好的殺蟲活性。其中，化合物1c，1e，1i和1k在低濃度10 mg·L-1時，均能對蚊幼蟲實現100%的致死率；當其濃度繼續降低至5 mg·L-1時，化合物依然表現出較好的殺蟲活性。此外，化合物1g對棉鈴蟲和玉米螟的殺蟲活性較佳，當濃度達到200 mg·L-1時，其致死率達到100%；將其濃度降低至100 mg·L-1時，化合物1g對棉鈴蟲和玉米螟的致死率仍有70%左右。

結合表1中殺蟲活性數據和III與IV兩個系列化合物結構可以看出：固定噻唑環，芳甲?；江h上取代基的種類和位置變化對目標化合物的殺蟲活性有很大影響。對于棉鈴蟲和玉米螟而言，帶有給電子基團的化合物1b和1g殺蟲活性明顯高于其他化合物，說明芳甲?；江h上連有給電子基團有利于目標化合物殺蟲活性的提高；對于蚊幼蟲而言，帶有鹵原子的化合物1c，1e，1i和1k的殺蟲活性明顯優于其他化合物，說明在芳甲?；江h的3位、4位或5位上引入鹵素原子尤其是氟原子有利于活性的提高；對于粘蟲而言，在芳甲?；江h上引入取代基殺蟲活性均較低，且構效關系沒有明顯規律。同時III與IV兩個系列化合物對比，固定芳甲酰基苯環，噻唑環上取代基對目標化合物的殺蟲活性也有一定的影響，如化合物1a和1g相比，噻唑環4位上連4-氯苯基的1g相比直接連苯基的1a的殺蟲活性更高。

表1 目標化合物的殺蟲活性

3 結論

基于2-氨基噻唑與5-氨基噻唑為生物電子等排體，采用活性亞結構拼接法，將5-氨基噻唑環核引入苯甲酰脲類結構中，設計并制備了13個結構新穎的含5-氨基噻唑環核的苯甲酰脲類分子。生物活性測試結果顯示：在實驗濃度下，目標化合物對粘蟲和蚊幼蟲顯示出很好的活性。當濃度為10 mg·L-1時，化合物1c，1e，1i和1k對蚊幼蟲能實現100%的致死率；當進一步降低濃度至5 mg·L-1時，上述化合物仍表現出較好的殺蟲活性。此外，目標化合物還對粘蟲、棉鈴蟲和玉米螟顯示出一定的殺蟲活性，其中化合物1g濃度為200 mg·L-1時，能對棉鈴蟲和玉米螟實現100%的致死率，故該類型化合物可作結構的進一步優化，以期發現殺蟲活性更優的化合物。