支氣管擴張癥表型的研究進展

王世雄(綜述)，張昊川，黃 河(審校)

(廣東省深圳市第二人民醫院呼吸與危重癥醫學科，廣東 深圳518000)

支氣管擴張癥是一種由多種病因引起的支氣管病理性和不可逆性的擴張，患者常有持續慢性細菌定植、氣道阻塞、炎癥以及進行性組織破壞等惡性循環，最終可能會導致肺功能不同程度的下降，從而使患者的生命質量降低，甚至致死。支氣管擴張癥是一種常見但長期被忽視的氣道炎癥性疾病，人們對其關注度遠不及慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和支氣管哮喘，在發展中國家更甚。隨著醫療水平的快速發展(主要為高分辨CT的普及)，世界范圍內支氣管擴張癥的發生率及患病率不斷上升[1]，近些年社會對于支氣管擴張癥的關注度也隨之升高，而我國對于支氣管擴張癥方面的報道較少，甚至目前尚無完整的關于支氣管擴張癥的流行病學資料，目前支氣管擴張癥的治療主要基于專家意見[2-3]或與其癥狀相似的其他慢性氣道疾病推斷而來，支氣管擴張癥具有較大的異質性，這種差異性使支氣管擴張癥展現出不同的表型，而這些不同表型對于支氣管擴張癥患者的個體化治療有重要指導意義。

1 支氣管擴張癥的病因學

支氣管擴張癥的病因分類標準不一，國外Anwar等[4]對支氣管擴張癥患者189例進行一項病因分類研究，其中57%的病例確定了病因，包括非感染后支氣管擴張癥(33%)、感染后支氣管擴張癥(post-infectious bronchiectasis,PIB)(24%)、和特發性支氣管擴張癥(43%)。其研究顯示，PIB的患者發病年齡小于其他兩組。Lonni等[5]通過統計也得出相似結論，支氣管擴張癥病因與疾病嚴重程度、預后沒有明顯的相關性。但Buscot等[6]回顧性分析311例支氣管擴張癥患者的病因，結果表明COPD相關支氣管擴張癥主要發生在老年男性，且與吸煙有明顯相關性，其肺功能指標最低，銅綠假單胞菌感染率最高；特發性支氣管擴張癥主要為非吸煙的女性患者，且肺功能較好、銅綠假單胞菌感染較少；PIB患者表現特征介于COPD相關支氣管擴張癥與特發性支氣管擴張癥之間，提示病因可能為COPD相關支氣管擴張癥與疾病嚴重程度和預后有關。歐洲呼吸學會為了解支氣管擴張癥流行病學特點，建立一個歐洲為主、多中心支氣管擴張癥研究合作機構；該機構納入研究的支氣管擴張癥患者58%為女性，其最常見的病因是特發性支氣管擴張癥(39%)，其次是PIB(27%)[7]。此外，在印度和美國的報道顯示印度支氣管擴張癥患者63%為男性，最常見病因是結核感染后支氣管擴張癥；美國支氣管擴張癥患者平均年齡與歐洲隊列相似，但女性占多數，且有63%的患者有非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria,NTM)感染史[8-9]。國內學者報道中國廣州支氣管擴張癥病因主要為特發性支氣管擴張癥和PIB，患病人群與歐洲具有相似性別比(女性占62%)，但年齡更加年輕[10]。研究表明，感染后支氣管擴張癥仍是全球當前的主要病因，亞洲人患結核后的支氣管擴張癥較歐洲更為常見，同時也表明結核病仍是亞洲人支氣管擴張癥的重要危險因素[11]。因此，由于地域、人群分布等不同，世界范圍內的支氣管擴張癥患者流行病學特點差異有統計學意義。以此推測，支氣管擴張癥不同病因學表型可能與地域、人群、經濟發展等有較大的相關性。目前，支氣管擴張癥治療主要集中在清除痰液和合理使用抗菌素。因此進行系統的病因檢查可以減少特發性支氣管擴張癥的比例[12]，但由于受到人群(種族)及調查方法局限等綜合因素，這種基于病因的支氣管擴張癥臨床表型推測尚不能適用于世界范圍，但就目前研究結果顯示，對于某一特定人群，通過病因了解支氣管擴張癥的特點具有重要臨床價值，對治療有意義。

2 支氣管擴張癥的微生物學

微生物學的檢出是支氣管擴張癥表型的一個最主要特征。痰液或支氣管肺泡灌洗液的涂片、培養及其他相關檢查結果提示革蘭陰性桿菌是支氣管擴張癥患者最常見感染病原。Finch等[13]研究表明在支氣管擴張癥患者中銅綠假單胞菌定植、感染更為普遍，占研究隊列中25%～58%。且與其他細菌相比，銅綠假單胞菌定植或感染對支氣管擴張癥患者的各個方面(肺功能、加重頻率、生活質量等)均有不利影響。更為重要的是，其死亡風險大大增加。臨床研究提示銅綠假單胞菌感染的支氣管擴張癥患者存在更為嚴重的全身炎癥反應，并可在血清中觀察到持續性、高濃度白細胞介素17a(interleukin-17a, IL-17a)[14-15]。在一項以銅綠假單胞菌感染支氣管擴張癥小鼠為模型的基礎試驗也報道了相似結果[16]。輔助性T 細胞17(T helper cell 17, Th17)細胞分泌IL-17a參與支氣管擴張癥的炎癥過程已得到共識，表明Th17細胞調節失衡可能是支氣管擴張癥發生的重要機制。因而，IL-17a在未來可作為調節支氣管擴張癥炎癥的一種靶向治療方法。鑒于銅綠假單胞菌對支氣管擴張癥患者各個方面的重大影響，其已被作為影響該病預后和嚴重程度的重要危險因素。因此，銅綠假單胞菌的篩查對于支氣管擴張癥患者尤為重要。在南方潮濕地區，曲霉菌(簡稱曲菌)可作為支氣管擴張癥的另一種特征表型，但痰檢或培養單獨發現曲菌的情況很少，大多伴隨其他細菌被分離出來。國外學者研究顯示，曲菌可能誘發支氣管擴張癥或直接導致支氣管擴張癥的發生[17]。另有研究表明曲菌感染可使特發性支氣管擴張癥出現嚴重并發癥，并使其更加復雜化[18]。曲菌還與其他常見氣道疾病(哮喘和COPD)的發生、發展具有相關性[19]，基于目前被廣泛認可的支氣管擴張癥病理生理學模型[20]，支氣管擴張癥患者易合并曲菌定植或感染的機制可能如下，氣道黏膜纖毛清除系統受損可能增加曲菌感染風險，并會促進定植的曲菌轉變為持續慢性感染，可發生為慢性肺曲菌病(chronic pulmonary aspergillosis,CPA)或侵襲性肺曲菌病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)。曲菌相關性抗原的持續存在，并通過長時間與Th2免疫細胞接觸而促進過敏反應，從而發生過敏性支氣管肺曲菌病(allergic bronchopulmonaryaspergillosis,ABPA)[21]。另曲菌產生的蛋白酶[22]可通過水解黏蛋白導致黏液合成與分泌異常，最終導致支氣管擴張癥進展。以上機制在支氣管擴張癥合并曲霉相關性肺疾病表型中發揮重要作用，但仍然缺乏具體描述及證實。同時其他疾病導致支氣管結構方面改變也易合并曲菌定植或感染[23]。例如肺結核，可以明顯通過實質破壞和空洞形成促進曲菌的發展。綜上所述，這些相關報道研究提示曲菌可以使任何病因的支氣管擴張癥過程復雜化，尤其是囊性纖維化(cystic fibrosis,CF)后支氣管擴張癥患者，更易感染曲菌，主要表現為ABPA[24]。但是，由于支氣管擴張癥和曲菌相關研究不足且相對罕見，目前尚不清楚這些因素間是否反映因果關系(曲菌導致支氣管擴張癥)或共存關聯(在嚴重支氣管擴張癥患者中曲霉相關綜合征更為常見)。總之，支氣管擴張癥患者的臨床特征主要是由不同的微生物引起的，因此檢測微生物的種類從而開發應用合理的靶向抗菌素治療非常重要。此外，靶向治療(上述提到的IL-17a)以及銅綠假單胞菌疫苗很大希望成為支氣管擴張癥的治療策略。

3 支氣管擴張癥的影像學

支氣管擴張癥的影像學表現與疾病的發生、病因以及預后密切相關.其在影像學上主要表現為3種類型：①柱狀支氣管擴張；②囊狀支氣管擴張；③靜脈曲張型支氣管擴張。改良Reiff分[25]主要通過支氣管擴張癥影像學類型來評估支氣管擴張癥的嚴重程度，其評分越低，提示銅綠感染定植的風險越大。另外支氣管擴張癥在影像學上同時表現出相較大的放射學異質性。最常見是下葉支氣管擴張，這也是特發性支氣管擴張癥的主要特征，但也可能與COPD、感染或誤吸有關；中葉支氣管擴張通常與NTM感染相關；上葉支氣管擴張提示CF可能性較大。因此，對于上葉支氣管擴張患者應篩查是否合并有CF。而中心性支氣管擴張較為罕見，通常是ABPA或氣管、支氣管擴張癥(Mounier-Kuhnsyndrome)的表現。Devarj等[26]通過高分辨CT測量發現肺動脈寬度是支氣管擴張癥風險的一個強預測因子，并且獨立于其他危險因素。盡管上述指標均在一定程度上反映了疾病的嚴重程度，但依靠單一指標進行評估并不完善，無法全面準確評估支氣管擴張癥的結構破壞、疾病活動度和臨床癥狀。此時需要綜合因素評價，目前被廣泛使用的是FACED評分和支氣管擴張嚴重度指數(bronchiectasis severity index,BSI)評分[27-28]，前者主要通過年齡、肺功能、銅綠假單胞菌定植、影像學、mMRC量表綜合評估，后者增加了“BMI、前兩年住院次數、上一年加重次數，除銅綠外其他微生物定植”4個變量，其余變量與前者大致相同。FACED評分更為簡潔，在預測支氣管擴張癥患者病死率準確性方面與BSI評分大致相同。后者評分相對復雜，其既可以預測病死率，還能評估患者未來住院次數和急性加重風險。兩者沒有絕對的好與壞，且根據具體情況，選擇適用的評分才更為準確。

4 支氣管擴張癥的聚類分析

近年來，還有一種被廣泛用于慢性氣道疾病的分層分析方法[29]，其最早被應用于COPD等疾病表型分類稱為聚類分析法。此類方法同樣適用于支氣管擴張癥患者，但是此方法還未實現統一標準，研究結果也大相徑庭。主要通過眾多人口統計學、臨床表現、微生物學、放射學等方面綜合分類。Martínez-García等[30]對468例支氣管擴張癥患者進行了研究，并描述了四個不同表型，表型1(年輕/中度)：主要表現為體重輕，病情輕(輕度特發性支氣管擴張癥、輕度遺傳或免疫缺陷病因支氣管擴張癥)的青年女性；表型2(老年人/輕度)：包括患有輕度疾病(輕度特發性和感染后支氣管擴張癥)老年超重女性；表型3(老年人/嚴重/急性加重者)：由患有嚴重疾病，頻繁加重和相關COPD且有銅綠假單胞菌感染的老年患者組成；表型4(老年人/嚴重/非急性加重者)：多數是嚴重疾病但加重次數較少的老年患者。結果還顯示，高病死率發生在表型3(37.4%)和表型4(40.0%)。表型1與表型2具有相似的較低病死率(分別為3.9%與7.1%)，繼續分層分析時，顯示主要由于呼吸原因導致病死率最高的為表型2。與此同時，在中國一項關于支氣管擴張癥的聚類分析研究也將其分為4類：表型1為該隊列中最年輕的支氣管擴張癥患者，病情較輕，主要為特發性支氣管擴張癥；表型2為患者為中年人，多數為感染后支氣管擴張，與表型1比較，銅綠假單胞菌感染較高，肺功能相對較差，急性加重期持續時間較長；表型3為包括癥狀持續時間較短的老年患者，其中多數為特發性支氣管擴張癥，以重度支氣管擴張癥為主；表型4為患者年齡最大，病因分布平均，銅綠假單胞桿菌定植約24.4%[31]。隨訪過程中，表型3的預后最差。此外，一項來自歐洲不同國家的支氣管擴張癥患者1145例的聚類分析，根據感染和臨床特征分為4型：①銅綠假單胞菌感染或定植16.0%；②其他慢性感染占24.0%；③咳痰型(每日痰)：占33.0%；④干性支氣管擴張癥型27.0%[32]。與其他類群相比，銅綠假單胞菌感染后支氣管擴張癥患者表現出最嚴重的炎癥，更多的急性加重和住院次數，生活質量與肺功能亦是最差。干性支氣管擴張癥型相對于其他類型，表現出病情是最輕的。此類分型突出了對支氣管擴張癥患者進行痰液監測的重要性，并為根除或長期抑制銅綠假單胞菌提供了安全性及有效性的證據。支氣管擴張癥患者背景、合并癥、感染及年齡等不同因素的同時關聯將轉化為不同的臨床表型和預后。因此，聚類分析避免了主觀分類的影響，通過分析具有相似臨床特征或預后的患者，可以識別相應的臨床表型，將來可作為靶向治療的方法，并可能在一定程度上改變疾病的自然過程。

5 支氣管擴張癥的治療及展望

支氣管擴張癥是一種復雜且異質性較高的疾病，同時也將是一個醫學快速發展的領域，越來越受社會關注?？咕厝允欠€定期及加重期的主要治療手段，抗菌素的選擇基于當地微生物學、病原培養及耐藥結果，控制慢性感染可明顯減輕支氣管擴張癥患者炎癥反應。有效控制感染的另外兩個因素：①抗菌素使用的時間及途徑；研究表明延長抗菌素治療時間可有效改善臨床癥狀，但未指出具體時間[33-34]，現今尚未有足夠循證醫學支持，但大部分指南推薦治療時間為14 d；②經典的給藥途徑局限于口服或者靜脈。近年來，吸入性抗生素已廣泛用于歐洲CF支氣管擴張癥患者(且僅限于CF支氣管擴張癥)，最常用的吸入性抗菌素是黏菌素、慶大霉素和妥布霉素。Haworth等[35]研究顯示，安慰劑組病情加重時間與實驗組(吸入性黏菌素)比較差異無統計學意義。而另一類吸入抗菌素妥布霉素已進行小范圍內的隨機試驗，結果提示患者可有某些臨床益處，但同時也發生支氣管痙攣等并發癥，且發生率較高[36]，這也是大多吸入性抗菌素的潛在問題。研究表明，大環內酯類藥物可將病情加重減少33%～64%，并具有免疫調節作用[37-38]。此外，支氣管擴張癥患者應接種流感及肺炎球菌疫苗，因為其更易罹患流感或肺炎后并發癥的風險，且可能加重病情。對于痰量大的患者，排痰也是非常重要的治療手段，包括機械及藥物排痰，黏液活性藥物可有助于病情加重且排痰量大的患者[39]。De Soyza等[40]報道了一種新型抗炎藥CXCR-2拮抗劑AZD5069的結果,顯示使用該新型抗炎藥患者的痰中性粒細胞計數顯著減少(降低69%)，而患者的病情及加重次數尚無減輕和減少，且包括肺炎在內的不良反應有所增加，這表明中性粒細胞計數減少可能對某些支氣管擴張癥患者有害無利。因此，推測若將研發方向從“減少中性粒細胞數量”改變為“調節中性粒細胞功能”，可能會取得進一步的成果。

目前臨床表型的研究可為個體化治療提供循證醫學支持，但關于支氣管擴張癥治療以及表型指導治療的數據是有限的，治療的目標仍是減少病情加重和改善生活質量為主。隨著正在進行的臨床試驗(如多種抗菌素、抗炎藥隨機對照試驗及新藥研發等)，支氣管擴張癥的治療、預防及管理有望在未來發生重大變化。表型的研究現仍處于起步階段，其臨床意義仍需學者研究，支氣管擴張癥嚴重程度和表現形式存在較大的異質性，是否有新的臨床表型是未來研究工作的重點之一。因此，應該專注于多中心研究，增大、改良流行病學數據，以確定中國乃至全球的實際支氣管擴張癥患病率，總結疾病特征，并通過支氣管擴張癥表型識別出更大可治療特性和不同預后的人群。新型療法到來，既是機遇，也是挑戰，新療法可以給支氣管擴張癥患者帶來最大收益，但由于大多潛在新療法與抗菌素有關，因此抗菌素耐藥性的風險需值得進一步關注。綜上所述，從實驗到真正的臨床應用還有很長一段路要走。各表型間存在非常復雜的關聯，對支氣管擴張癥進行分型的標準、不同表型之間的內在聯系以及治療方面可有的具體指導等一系列問題還需要更深、更進一步地探討。