幽門螺桿菌對神經和免疫系統疾病影響的研究進展

鄧曉晴，王晶晶(綜述)，趙連梅，單保恩(審校)

(河北醫科大學第四醫院科研中心，河北 石家莊 050011)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是一種微需氧革蘭陰性桿菌，距胃上皮細胞表層 15 μm 以內的胃腺體深處、口腔牙髓、食管黏膜和膽囊黏膜等均發現大量H.pylori定殖[1]。H.pylori已被確定為胃癌的Ⅰ級危險因素，世界近一半人口為感染者[2]。近年來的研究表明H.pylori不僅是消化系統疾病的重要致病因素之一，其感染還與胃外疾病如神經和免疫系統疾病發展相關。因此，預防或根除H.pylori可延緩或抑制多種疾病的發展?，F就H.pylori對神經及免疫系統器官發育及其與微環境相互作用與疾病發生發展的相關性的最新研究進行綜述，為本領域的研究提供參考。

1 神經系統疾病

研究報道，H.pylori及其分泌的毒素可能通過多種途徑進入大腦。第一，通過口鼻嗅覺途徑進入大腦[3]。第二，通過破壞血腦屏障循環單核細胞進入大腦[4]。第三，通過胃腸道到大腦的快速逆行神經通路進入大腦，并且導致了神經退化[5]。只有活動感染H.pylori才能誘導體液和細胞免疫反應，由于分子模擬即感染原或其他外源性物質與自身蛋白抗原同源表位的共享機制，H.pylori與神經系統成分發生交叉反應，從而造成神經組織的永久性破壞[6]。因此根除H.pylori感染可延遲中樞神經系統疾病的發展。

1.1帕金森綜合征(Parkinson′s disease,PD) PD是最為常見的神經退行性疾病之一。PD 的主要病理變化是由于黑質多巴胺能神經元的變性和死亡。Huang等[7]在一項對臺灣健康保險數據(2000-2012年)的研究中評估了9 105例H.pylori感染病例和9 105例對照人群的感染傾向。在這項研究中，用單因素和多因素Cox比例風險回歸模型評估發生PD的風險。結果在H.pylori感染組中觀察到64例PD患者(1.7/1 000人年)，在對照組中觀察到25例PD患者(0.7/1 000人年)，H.pylori感染組患PD風險明顯更高[危險比(hazard ratio,HR)：2.29，95%置信區間(confidence interval,CI)：1.44～3.66]。McGee等[8]探索了H.pylori與PD之間可能的聯系，發現PD患者感染H.pylori的可能性是非PD患者的1.5～3倍，與H.pylori未根除的PD患者相比，H.pylori根除可改善PD患者的運動功能。由此可見，H.pylori感染與PD患者的患病風險及其癥狀的加重均相關。

H.pylori感染與PD發生和發展之間相互關聯的具體機制尚不清楚，但可能是多因素的。首先，H.pylori可能產生具有中樞神經系統毒性的細菌因子。已知H.pylori會產生幾種毒素，例如細胞毒素相關蛋白CagA和細胞空泡毒素VacA等。第二，H.pylori在胃中引發大量炎癥反應，這種反應可能會轉變成全身性疾病并穿過血腦屏障，從而導致PD發生和癥狀惡化。H.pylori誘導上皮細胞產生大量白細胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素8(interleukin-8，IL-8)、白細胞介素10(interleukin-10，IL-10)、白細胞介素13(interleukin-13，IL-13)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、類花生酸和急性期蛋白釋放并激活單核細胞，這可能導致血腦屏障破壞、小膠質細胞活化以及黑質紋狀體多巴胺能系統的破壞[9]。第三，H.pylori感染引起腸道菌群失調，進而影響了腸道的代謝、神經內分泌和免疫反應。失調的腸道微生物群可能會導致炎癥介質的改變，而炎癥介質是腦-腸軸相互作用的一部分信號因子，可能會導致PD的發生。還有一種可能性是H.pylori對PD 藥物左旋多巴的藥代動力學的控制，即使在未接受外源性左旋多巴的患者中也是如此。根除H.pylori可改善左旋多巴的吸收并改善運動癥狀。據觀察，H.pylori黏附素能夠直接與左旋多巴結合，從而可能降低了左旋多巴治療 PD 的有效性[10]。

1.2肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE) HE是由于晚期肝病患者腦功能的生化紊亂而引起的神經心理學綜合征，是肝硬化的常見并發癥，表現為復雜的神經系統認知障礙和意識水平改變。Wijarnpreecha等[11]使用MEDLINE和EMBASE數據庫進行了全面的文獻綜述，報告H.pylori感染與HE之間相關性的研究。結果顯示與H.pylori未感染的患者相比，H.pylori陽性患者的HE合并比值比(odds ratio,OR)為1.73(95%CI：1.09～2.73)。這項研究表明H.pylori感染與HE患病風險之間存在潛在的關聯。Abdel-Razik等[12]對558例肝硬化患者進行了一項單中心前瞻性隊列先導研究，隨訪時間為1年。發現H.pylori陽性患者(48.4%)HE發生率增高(P均<0.05)。另外發現，H.pylori陽性患者的胃氨水平高于H.pylori陰性患者。綜合以上幾項研究可以發現，HE患者中H.pylori感染率較高，說明H.pylori感染與HE發生可能存在一定的關系。

H.pylori定居人類肝臟的機制尚不完全清楚。總結最近幾年的研究結論，主要有以下幾點：第一，肝組織中H.pylori可能是通過門靜脈系統從胃中轉移到肝臟，特別是在慢性肝病的晚期，當門靜脈高壓發生時氨水平升高是肝病的發病機制之一，H.pylori在血液中水解尿素變成氨的形式與胃腔融合，并迅速被吸收，從而引起HE的發生[13]。第二，H.pylori可能通過破壞血腦屏障促進相關的前炎性和血管活性物質的釋放，進一步參與HE和HE后持續性認知功能障礙的病理生理過程[9]。第三，H.pylori可能通過感染口腔-鼻嗅途徑或循環的單核細胞(由于自噬缺陷而被H.pylori感染)，從而通過破壞的血腦屏障進入大腦，進而導致神經退行性變。

1.3阿爾茲海默病(Alzheimers′disease，AD) AD俗稱老年癡呆，其臨床特征在于認知和記憶功能下降、運動和語言行為障礙以及生活能力減退等，病理學特征是腦內淀粉樣蛋白斑聚集和形成神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFT)，分別由淀粉樣β(Aβ)肽和高磷酸化tau組成。Beydoun等[14]在一項回顧性隊列研究中，測試了5 927例H.pylori血清陽性與AD發生的關系，以及與AD相關病死率的關系，結果發現男性H.pylori血清陽性與AD患者病死率呈正相關。Rezvani等[15]做了一項橫斷面研究，采用有針對性的抽樣方法，選擇18～60歲年齡組共140例胃腸道潰瘍的患者參與研究。140例受試者中，男性41例(29.3%)，女性99例(70.7%)，其中84例(60%)感染了H.pylori(血清陽性)，56例(40%)未感染(血清陰性)。用獨立t檢驗比較，H.pylori血清反應陽性參與者與血清反應陰性患者的記憶得分差異有統計學意義(P=0.01)。此外，執行功能測試顯示，20～50歲和50歲以上兩個年齡段的血清陽性個體的執行功能差異有統計學意義(P<0.05)。這項研究的結果表明，H.pylori感染可能導致AD患者記憶功能障礙進一步加重，同時，這種感染也破壞了50 歲以上人群的執行功能障礙，而記憶功能下降和執行障礙正是AD的顯著特征。由此看來，H.pylori能夠加重AD患者的癥狀。

H.pylori感染與AD的相關性有如下幾種推測。首先，H.pylori可能會通過口鼻-嗅覺途徑和(或)循環進入大腦，觸發神經變性[3]?？诒切嵊X系統是細菌病原體進入大腦的直接門戶，而嗅覺系統功能障礙會導致神經退行性變。由于口腔是H.pylori的主要或永久性儲庫，鼻分泌物中也可能存在H.pylori，因此，H.pylori可能通過口腔-鼻-嗅覺途徑進入大腦，從而導致AD 的發展。第二，H.pylori激活炎性因子的釋放，包括細胞因子、急性期蛋白(如纖維蛋白原、C 反應蛋白)和類二十烷酸(如白三烯和前列腺素)，從而導致神經細胞凋亡以及損害。第三，H.pylori還通過增加內皮素1(endothelin-1)、一氧化氮和誘導型一氧化氮(inducible，NO)的水平而導致神經細胞凋亡過程的加速，這促進了包括 AD 在內的神經退行性疾病的發展[16]。第四，H.pylori胃炎影響必需的微量營養素(例如維生素 B12 和鐵)的吸收，例如維生素 B12 缺乏癥導致高半胱氨酸濃度升高，從而引起血管和內皮損傷以及癡呆[17]等。

2 免疫系統疾病

H.pylori是一種常見的細菌感染因子，已進化出多種影響宿主免疫反應的方式，并與許多免疫失調的疾病有關，例如系統性硬化癥(systemic scleroderma,SSc)、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)和免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)。首先，研究人員發現，慢性H.pylori感染與血清C反應蛋白升高的風險增加有關，C 反應蛋白升高表明患者處于炎癥狀態。這種慢性炎癥可能會導致持續的抗原刺激，并引起全身性炎癥反應，進而引起胃腸外疾病[18]。其次，也有研究發現，H.pylori抗原的分子模擬激活了自身免疫性胃炎中的交叉反應性T細胞，觸發IL-10和TGF-β的釋放，從而導致Treg細胞的增加和T細胞增殖抑制，造成免疫耐受性喪失，這是啟動抗原驅動的自身免疫的重要組成部分。當然，更為詳細機制仍需要進一步研究來證實的。

2.1SSc SSc是一種復雜的自身免疫性結締組織病，其特征在于皮膚和器官纖維化以及血管變化和特定自身抗體的出現。該病多發于女性。在過去的20年中，越來越多的證據表明細菌感染是SSc的病因之一。研究報道SSc患者的H.pylori感染率高于健康人。例如，Yong等[19]對MEDLINE和EMBASE數據庫，從1996年至2018年2月的1 446例受試者的8項觀察研究中提取了數據進行分析研究，評估SSc患者的H.pylori感染情況。使用隨機效應Meta分析計算H.pylori感染。匯總結果表明，與健康對照組比較，SSc患者H.pylori感染增加(OR=2.10；95%CI：1.57～2.82，P<0.01)。該發現提示H.pylori感染會引起異常的免疫級聯反應，導致SSc的發生。綜上所述，H.pylori的感染與SSc進展呈正相關。

SSc的發病機制目前尚不明確。El等[20]進行的一項研究表明，白細胞介素17F(interleukin 17F，IL-17F)CT基因型和C等位基因可能與人群對SSc的易感性有關，其原因是性別相關的機制導致了女性的獨特易感性。SSc 患者中特異性自身抗體的產生是分子模擬引起的抗原驅動反應的結果。分子模擬作為自身免疫疾病的一種機制[21]，可以解釋 SSc 患者抗病毒蛋白抗體的致病性。通過與整聯蛋白α3β1和α6β1NAG蛋白復合物的相互作用，針對病毒的自身反應性抗體可誘導內皮細胞凋亡。內皮損傷是SSc 發病機制的首要因素。SSc 患者更容易受到H.pylori感染，原因是由于胃腸蠕動受阻，這也是 SSc 患者最明顯的臨床現象之一。

以上研究表明，H.pylori的感染與SSc的發病進展成正相關，但其誘導SSc進展的機制目前尚不清楚，需要進一步的研究來探討。

2.2SLE SLE是一種常見的自身免疫疾病，其特征在于機體對胚胎期接觸過的自身抗原呈現的天然耐受性的喪失，以及核自身抗原和免疫復合物的形成，導致多個器官的炎癥。流行病學研究表明，H.pylori血清反應性與 SLE 發生有關。最近的研究表明，局部H.pylori引發的胃炎可引起全身性炎癥反應，并促進某些狼瘡患者的狼瘡進展。Mendoza-Pinto等[22]選擇118例成年 SLE 患者進行內窺鏡檢查和活組織檢查(胃竇和體)檢查胃十二指腸病變。在所有參與者的糞便樣本中，使用基于免疫層析膜的擴增法檢測H.pylori抗原。結果顯示SLE患者的H.pylori感染率為 39%，胃糜爛較多見。Wu等[23]從國家保險研究數據庫的縱向健康保險研究數據庫中確定了2000—2013年間41 651例H.pylori感染患者和83 302例匹配的對照，將性別、年齡、合并癥和就診次數通過傾向評分分析以1∶2的比例進行匹配，通過多次Cox回歸計算SLE的調整后危險比，進行敏感性測試和分層分析，發現H.pylori感染與SLE患病風險增加有關，尤其是年齡<30歲的女性患者。以上幾項研究證實，H.pylori促進了SLE的疾病進展。

H.pylori導致SLE的發病原因可能是由于H.pylori感染引起的慢性炎癥和免疫失調。病原菌可以破壞腸道屏障引發SLE。H.pylori引起的胃組織潰瘍與IL-33等炎性分子的增加有關[24]，IL-33可能是一種經典的細胞因子或轉錄因子，這可能會改變免疫系統，以恢復上皮細胞的動態平衡。此外，IL-33在自身免疫性疾病的發展中有潛在的作用，據報道IL-33/ST2軸誘導涉及Th1和Th17細胞的自身免疫。H.pylori CagA和人Hsp60的氨基酸序列與IL-33之間存在同源性。假設宿主Hsp60和IL-33都可以被H.pylori CagA陽性菌株感染刺激的抗體靶向，可能會影響胃炎癥反應。特定的記憶細胞長期暴露在這些H.pylori代謝物中將被持續誘導和轉化為效應淋巴細胞，可能與自身免疫介導的組織破壞有關。腸道滲漏可能是自身免疫性疾病的危險信號[25]。已證明H.pylori能夠通過重新分布緊密連接蛋白ZO-1直接增強上皮的通透性。從理論上講，H.pylori感染可能通過引起胃和(或)腸道通透性的改變或通過誘導免疫紊亂導致自身免疫紊亂，在SLE的發病機制中發揮重要作用。

以上研究表明，H.pylori感染引起的慢性炎癥和免疫失調能夠促進SLE的進展。

2.3ITP ITP是一種以分離的血小板減少癥為特征的自身免疫性疾病。其特征在于網狀內皮系統中自身抗體介導的血小板破壞和(或)骨髓中巨核細胞的異常成熟。Lee等[26]研究評估了根除H.pylori單一療法對ITP患者血小板計數恢復的長期效果，61例ITP患者H.pylori根除后1年，根除組、持續感染組和未感染組血小板計數分別為基線的2.78倍、1.36倍和1.33倍(P=0.016)。Wu等[27]在一項基于人群的943例全國性研究中發現患有H.pylori感染的人感染 ITP的風險會增加，這些研究表明H.pylori與ITP的發病有關。

根據報道，H.pylori在ITP中的作用機制包括分子模擬、漿細胞樣樹突狀細胞數量增加、單核細胞吞噬活性的干擾以及宿主對H.pylori毒力因子的免疫反應。H.pylori編碼的CagA基因位于細胞毒素抗原致病島(Cag PAI)上末端基因的40kb簇中，它與CagA蛋白一起編碼Ⅳ型分泌系統(type IV secretion system,T4SS)。T4SS充當將CagA蛋白轉運到宿主胃上皮細胞中的媒介，一旦在胃上皮細胞內被磷酸化，CagA蛋白就會通過誘導IL-8在宿主中引起宿主全身免疫應答[28]。在胃上皮細胞中，磷酸化的CagA激活了真核磷酸酶(eukaryotic phosphatase-2，SHP-2)以及MAPK家族成員ERK，可導致上皮細胞信號傳導和生長因子刺激。CagA蛋白具有高度抗原性，誘導抗CagA抗體的產生。提示在CagA和血小板相關IgG(platelet-associated IgG，PAIgG)之間存在分子模擬?？笴agA抗體與GPⅡb/Ⅲa血小板表面抗原發生交叉反應，并導致宿主RES中免疫復合物形成加速和血小板清除[29]。另有研究提出，H.pylori結合的血管性假血友病因子(von Willebrand factor，vWF)與血小板糖蛋白(platelet glycoprotein Ib，GPIb)的相互作用，增強了宿主RES中的血小板活化和清除率。此外，H.pylori陽性患者的單核細胞顯示出低水平的抑制性Fc-γ受體ⅡB導致血小板吞噬作用增強，從而支持吞噬擾動理論的增加。成功消除H.pylori后，抑制性Fc-γ受體IIB信號的上調進一步支持了這一論點[30]。第二個最重要的毒力因子是VacA，它通過干擾T細胞受體IL-2途徑來抑制輔助T細胞的增殖。VacA與血小板上的多聚體蛋白1的結合可導致血小板活化和清除增強。

以上研究表明，H.pylori與ITP的發病有關，其作用機制包括分子模擬、漿細胞樣樹突狀細胞數量增加、對單核細胞吞噬活性的干擾以及宿主對H.pylori毒力因子的免疫反應。

3 總結與展望

隨著科學技術的不斷發展，科研水平的逐步提高，人們對于H.pylori的認識也逐步深入。近年來，H.pylori感染作為胃外疾病發展過程中一個關鍵因素的潛在作用已被深入研究，越來越多的證據表明，H.pylori感染與神經退行性疾病比如帕金森綜合征、肝性腦病、阿爾茲海默病等和自身免疫性疾病如SSc、SLE、ITP等疾病之間存在某種相關性，其機制涉及氧化應激、炎癥反應、自身免疫、分子模擬等多個方面。但具體機制和內部關聯關系仍不明確，需進行進一步的隨機、大樣本和前瞻性研究探索，同時應進行進一步的循證研究，以確認H.pylori與胃外疾病的必然相關性。毋庸置疑，預防或根除H.pylori感染勢在必行，現階段聯合抗生素用藥是治療H.pylori的一線治療方案，但大量使用或者濫用抗生素可能會發生耐藥，這為根除H.pylori增加了一定的難度。與此同時，一些新的療法比如補充維生素等食物療法和H.pylori疫苗的研發都為H.pylori的預防或根除提供了新的思路，為H.pylori相關疾病的預防、治療以及預后提供新的思路和更有效的方案，也為神經和免疫系統疾病的治療提供了潛在的治療方法。