重復經顱磁刺激治療卒中后抑郁的研究進展

劉 芳，任瑞芳(綜述)，張朝輝，宋景貴(審校)

(1.新鄉醫學院第一附屬醫院神經內科,河南 衛輝 453100；2.新鄉醫學院第二附屬醫院神經內科,河南 新鄉 453002)

近年來，腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)的發病率呈逐漸上升趨勢，最新研究表明全球范圍內PSD的發病率為27.5%～62.5%，甚至發生在輕型卒中或短暫性腦缺血發作后[1]。盡管藥物和電休克治療可以用于PSD，但臨床藥物治療周期通常較長，并存在頭暈、惡心和性功能障礙等諸多不良反應[2]，電休克會損傷患者記憶力，大概50%的患者在一年的治療以后無法獲得緩解。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)有著精確控制刺激頻率和位置的優點，這種優勢為臨床探索和治療神經精神疾病提供了新的可能，目前對rTMS治療PSD研究相對較少，了解rTMS治療PSD的作用機制對于提高治療效果和改進治療方案至關重要，筆者旨在對rTMS治療PSD的臨床療效、神經生物及神經影像學機制作一綜述。

1 rTMS在PSD患者中的應用

應用單純的rTMS治療可以有效緩解PSD患者抑郁情緒。rTMS根據刺激頻率大小可分為抑制皮質產生興奮的低頻rTMS(Low-rTMS)和促進皮質產生興奮的高頻rTMS(High-rTMS)，背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)是治療抑郁情緒的常規刺激靶點，臨床常用的干預方案是針對左側DLPFC(Left-DLPFC,L-DLPFC)的高頻rTMS和針對右側DLPFC(Right-DLPFC,R-DLPFC)的低頻rTMS，以及將兩種模式相聯合。盡管上述rTMS方案對改善PSD的轉歸具有一定的效果，但關于何種干預方式治療PSD療效更好仍存在廣泛爭議[3]。出現研究結果不同的原因可能與rTMS各項刺激參數的設置情況有關，因此探索不同的治療方案將是未來研究方向。

rTMS聯合藥物或康復療法為治療PSD提供更多選擇。張朝輝等[4]研究顯示rTMS聯用氟西汀治療PSD患者存在協同效應可以促進腦功能的修復，其療效明顯優于單用抗抑郁藥物治療，結局改善的原因可能是rTMS調節大腦皮質的興奮性、增加其局部血流量，在此基礎上使抗抑郁藥物藥效發揮更大的作用，形成良性循環。段好陽等[5]研究顯示rTMS和康復治療技術聯合可能對神經機制產生協同影響從而更有效的改善抑郁情緒。有氧訓練、認知行為療法、音樂療法對PSD的治療亦有積極影響，未來的研究中可考慮將這些方法與rTMS結合，觀察是否有更好的療效。

近年來，由rTMS發展出的新型刺激模式在治療抑郁情緒領域也備受關注。θ節律刺激(theta burst stimulation,TBS)與傳統rTMS相比具有刺激頻率高、刺激強度低、刺激時間短、改變皮層興奮性持續時間長、不良反應小等優點[6]。TBS刺激模式主要有兩種：間歇性θ節律刺激(intermittent TBS,iTBS)和持續性θ節律刺激(cntinuous TBS,cTBS)。iTBS刺激大腦皮層對于抑郁患者情緒改善的作用與H-rTMS一樣有效，且iTBS可減少患者等待時間并降低緩解抑郁所需的成本[7]。研究顯示R-DLPFC給予cTBS刺激聯合L-DLPFC給予iTBS刺激與單一L-DLPFC給予iTBS刺激都具有良好的抗抑郁效果，且前者作用強于后者[8]。這些結果強調了TBS能夠在更高的頻率范圍內調節皮層的興奮性從而達到緩解抑郁情緒的目的，值得未來進一步深入研究。

2 rTMS治療PSD的可能機制

2.1rTMS對神經生化、內分泌及免疫的影響 rTMS可以產生復雜的神經化學效應調節神經遞質釋放、改變相關受體的表達，通過調節神經內分泌系統中相關神經營養素水平產生神經保護作用，還可以減少神經免疫系統氧化應激并抑制炎癥因子的產生以緩解抑郁癥狀。

2.1.1腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophicfactor,BDNF) rTMS可能通過調節BDNF水平治療PSD。BDNF是廣泛分布于中樞神經系統的重要神經營養因子，對與情緒和認知功能相關腦區的神經元的生存、生長和維持至關重要，在神經環路的形成和可塑性中發揮關鍵作用。Ifergane等[9]采用大腦中動脈閉塞的方法建立PSD模型大鼠，分析顯示這些大鼠海馬亞區、額葉皮質和下丘腦等腦區中BDNF水平顯著降低。PSD患者血清BNDF水平顯著低于無抑郁者，抗抑郁藥物、有氧運動或rTMS可以增強腦內BDNF的表達從而減輕抑郁癥狀，這種治療作用在BDNF基因缺失的動物中可以被消除[10]。H-rTMS可通過激活Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ-環磷酸腺苷-反應元件結合蛋白途徑增強了BDNF的表達，促進海馬細胞增殖和神經元分化，從而改善PSD抑郁癥狀，可能是rTMS改善PSD的機制之一[11]。

2.1.2單胺類神經遞質 rTMS對多種神經遞質的調控是其發揮抗抑郁效果的可能機制。單胺類神經遞質主要包括去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺，其神經元胞體多位于腦干，軸突通過丘腦和基底節至額葉皮質，在維持神經系統興奮性中起重要作用。卒中引起傳導通路被破壞可影響神經元突觸單胺神經遞質的濃度、轉運和更新，導致其數量或功能改變，進而改變谷氨酸和γ-氨基丁酸信號的傳導引發抑郁癥狀[12]。rTMS可以增加單胺類神經遞質、激活γ-氨基丁酸系統并作用于室管膜下區誘導神經干細胞增殖[13]。rTMS還可以促進PSD患者紋狀體及海馬釋放更多的多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經遞質，在調控神經遞質含量的同時降低每個單位大腦皮質去甲腎上腺素能受體的數量，使下丘腦突觸后膜5-羥色胺受體敏感性削弱，從而緩解抑郁情緒[14]。

2.1.3炎性細胞因子 rTMS可以調節特定炎性細胞因子水平從而改善PSD患者情緒障礙。卒中部位缺血缺氧可誘導炎癥機制，引發中心粒細胞、單核細胞遷徙和聚集，同時釋放白細胞介素1、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α和C反應蛋白等多種炎性細胞因子，引起神經元變性、凋亡和再生能力下降，抑制ω-3脂肪酸和色氨酸合成代謝等多種應激途徑導致抑郁[15]。炎性細胞因子還影響BDNF和其受體磷酸化表達，干擾單胺類神經遞質分泌，從而間接促進PSD的發生。Tian等[16]對抑郁模型大鼠進行rTMS治療7 d，結果顯示大鼠海馬腫瘤壞死因子α、白細胞介素1和白細胞介素6水平降低，抑郁樣行為評估改善。Tateishi等[17]對11例難治性抑郁癥患者給予H-rTMS治療，治療后患者的抑郁情緒和認知功能都較治療前好轉，且血清炎性細胞因子濃度較治療前降低。

2.2rTMS對局部腦血流量、葡萄糖代謝的影響 rTMS可以促進缺血腦組織的血流動力學和增加側支循環、改善糖代謝減低狀態，為受傷組織提供一個有益的環境，進而緩解患者的抑郁癥狀。

2.2.1局部腦血流量 大腦的高代謝活動維持依賴于血流循環中持續的氧氣和葡萄糖供應，腦血管狹窄導致局部血液動力學障礙引起大腦皮層對情緒信息的處理能力下降可能是PSD產生的機制。Amen等[18]通過腦灌注單光子發射計算機斷層研究發現抑郁患者雙側額葉、右側海馬體、左側楔前葉和小腦蚓部局部腦血流量下降。Shang等[19]采用20Hz的H-rTMS以L-DLPFC為靶點刺激健康受試者，結果顯示真刺激組與自省有關的特定腦區局部腦血流量發生再分布，表現為左內側顳葉皮質與海馬局部腦血流量升高，楔前葉和小腦局部腦血流量降低，而偽刺激組患者沒有產生任何局部腦血流量變化。Sallustio等[20]研究顯示rTMS可在一定程度上增加腦血流速度、促進血管反應性，增加腦組織能量和氧供并緩解卒中損傷區域的功能缺損。以上結果表明，H-rTMS的有益效果可能是通過局部腦血流量重新分配實現，這可能是rTMS改善PSD的作用機制之一。

2.2.2局部葡萄糖代謝 rTMS可以調節局部葡萄糖代謝水平從而促進PSD患者的情感障礙恢復。Wei等[21]采用18F-脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描發現PSD患者扣帶回、額上回、眶回、直回的葡萄糖代謝水平與抑郁程度呈負相關。Gao等[22]對卒中模型大鼠給予H-rTMS，7 d后發現干預大鼠大腦皮層和紋狀體葡萄糖代謝高于未刺激組和偽刺激組，神經評分和梗死體積的改善均高于另外兩組，且免疫組化染色法測定結果顯示rTMS可抑制細胞凋亡，促進神經再生。Baeken等[23]使用H-rTMS刺激L-DLPFC，結果顯示患者膝下前扣帶回葡萄糖代謝增加，同時抑郁程度較前減輕，提示rTMS可調節腦內葡萄糖代謝引發皮質調制改善長程神經元連接及神經網絡廣泛的功能改變從而緩解抑郁癥狀。

2.3rTMS對結構和功能神經影像學影響 近年來對于神經影像學研究進展較快，研究人員也開始關注rTMS治療對PSD患者神經影像學改變的影響，涉及rTMS治療PSD患者的任務態功能磁共振成像(functional MRI,fMRI)研究較少，現主要從靜息態功能磁共振成像(resting-state fMRI,rs-fMRI)和結構磁共振兩方面進行簡要綜述。

2.3.1靜息態功能磁共振成像 rs-fMR中血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號數據后處理方式主要分為兩部分：研究單個BOLD信號、單個神經元自發活動變化特點的功能分化指標，多采用低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)、比率低頻波幅(fractional-ALFF，fALFF)、局部一致性(regional homogeneity,ReHo)；研究不同腦區之間的功能連接、網絡間相互作用的功能整合指標，多應用功能連接分析(functional connectivity，FC)或圖論分析。

邊緣葉-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦(Limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic,LCSPT)神經環路與抑郁癥的發生相關，LCSPT神經環路包括皮層、基底核、丘腦、海馬等多個部位，易受梗死累及，腦卒中可累及神經環路導致PSD。Yao等[24]顯示抑郁患者右側額中回和左側中央前回的ReHo低于對照組，提示LCSPT神經解剖環路內reho值異常與抑郁情緒有關。朱祖福等[25]研究顯示，與健康對照相比PSD患者雙側額葉、扣帶回、基底節和海馬ReHo值降低。楊蓉蓉等[26]研究表明，PSD患者較卒中后非抑郁患者右側楔前葉、右側后扣帶回、右側距狀裂周圍皮層的ALFF值明顯降低，提示情緒障礙可能與相關腦區功能活性下降有關。近年來對PSD病理生理學的理解已經轉移至基于神經網絡失調的模型上，而不是局限于區域的神經解剖位置。Lassalle-Lagadec等[27]利用獨立成分分析分方法研究顯示，PSD嚴重程度與左內側顳葉和楔前葉的FC呈正相關。雖然利用rs-fMR研究PSD很受青睞，但報道結果多種多樣，尚無一致結論。

rTMS利用脈沖磁場作用于中樞神經系統，不僅調節刺激部位下的大腦皮層活動，還可以向刺激部位遠處傳播間接影響腦深部結構，從而改善情緒和認知功能。目前基于rs-fMR研究rTMS治療效應的文章主要集中在非器質性抑郁患者，Zheng等[28]對抑郁患者進行rTMS治療后DLPFC、額上回、右側背側前扣帶皮層、顳上回的ALFF值均較治療前增加，右側背側前扣帶皮質、顳上回的FC密度升高，雙側舌回的FC密度降低，抑郁情緒較前改善。Liston等[29]研究顯示，抑郁癥患者在治療前默認網絡(default mode network,DMN)內的FC異常升高，rTMS治療后DMN異常升高的FC回歸正常水平，提示rTMS可能通過減少異常升高的FC來發揮作用。Eshel等[30]研究顯示，rTMS可以增加DLPFC與全腦體素的功能連接，且基線時DLPFC較低的全腦功能連接在治療后可能有更大程度的改善。得出不同結論的原因可能與研究對象的選擇以及研究抑郁的不同時期選取等有關。rs-fMR為探索大腦的奧秘提供了更廣闊的思路，未來可以在單純抑郁患者的基礎上開展更多PSD的研究。

2.3.2腦結構磁共振成像 PSD患者腦白質束的微結構損傷和灰質體積的下降與情緒障礙的發生有關，rTMS可以通過影響特定腦區白質纖維的完整性和灰質的體積改善腦功能。彌散張量成像是無創評估腦白質有效的方法，各向異性分數值(fractional anisotropy，FA)可以敏感地反映腦白質纖維的完整性。PSD患者額葉、顳葉、內囊前肢FA較健康對照組顯著降低，白質束的微結構損傷可能導致前額葉-皮層下邊緣系統神經解剖通路異常從而引發PSD患者抑郁癥狀的產生[31]。Peng等[32]選擇左側額中回為感興趣區基于體素水平對H-rTMS治療抑郁患者前后的FA進行分析，結果發現治療效果與左額中回白質FA增加相關。

基于體素的形態學測量能定量計算局部灰、白質密度和體積的改變，從而精確地顯示腦組織形態學變化。PSD患者前扣帶回和雙側海馬體積較卒中后無抑郁患者顯著下降，可能與卒中后應激引起的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進及BDNF下降等代謝改變有關[33]。研究證明抑郁患者經rTMS治療后左側海馬體積增加[34]，rTMS可能通過誘導突觸和神經膠質細胞再生而引起灰質體積的增加。Lan等[35]研究顯示經過rTMS治療后抑郁患者左前扣帶回、左側島葉、左側顳中回等灰質體積增加，且前扣帶回灰質體積的水平程度與抑郁情緒程度改善相關。隨著磁共振儀器的磁場強度提高、掃描技術的不斷革新，以及數據處理技術的不斷完善，對rTMS治療PSD的結構影像學研究將更加深入。

3 結 語

綜上所述，rTMS的安全性和有效性不可否認，不同參數變量的組合可能直接或間接影響最終的療效。rTMS治療PSD的機制非常復雜，其他治療方法相結合是未來趨勢，通過神經生化、神經電生理、神經影像等技術將揭示更多深層機制，對治療機制的探討有益于精確干預措施的制定，從而更好地促進腦內代謝、神經重塑和再生。由于受限于成本和技術，部分研究存在樣本量小、參數差異等問題，未來期待更多多中心、大樣本、雙盲的隨機對照研究，促進個體化治療，幫助PSD患者獲得更理想的預后。