妊娠女性25-羥維生素D水平與妊娠期甲狀腺功能減退及TPOAb陽性的相關性

阿孜古麗·阿布都拉，李 輝

新疆醫科大學第二附屬醫院檢驗科，新疆烏魯木齊 830000

妊娠期甲狀腺功能減退(簡稱甲減)是妊娠期常見疾病之一。自身免疫異常及自身免疫性甲狀腺疾病是妊娠期甲減的主要病因[1]。妊娠期甲減主要包括臨床甲減、亞臨床甲減(SCH)和低甲狀腺素(T4)血癥等[2],其發病機制均與妊娠期自身免疫狀態密切相關。妊娠期女性甲狀腺會發生一系列生理適應性反應，包括功能和形態的改變，若妊娠女性不能適應自身免疫狀態的改變，可產生甲狀腺球蛋白抗體(TPOAb)，母體產生的TPOAb可導致甲狀腺組織彌漫性淋巴細胞浸潤，發生慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，最終導致甲減。25-羥維生素D[25(OH)D]存在于甲狀腺細胞中，通過維生素D受體介導免疫作用，參與自身免疫過程，從而對甲狀腺功能產生影響。本研究通過分析妊娠期女性25(OH)D與甲狀腺各指標間的關系，為臨床診治及預防妊娠期甲狀腺疾病提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1—9月于本院常規產檢的50例孕早期(孕周<14周)、孕中期(14周≤孕周<28周)甲減或TPOAb陽性妊娠女性為病例組，其中孕早期21例，孕中期29例，平均年齡(27.98±3.35)歲，平均孕周(16.16±5.37)周，平均孕次(1.34±0.48)次，平均光照時間(4.36±0.93)h。納入標準：(1)妊娠<28周女性;(2)年齡20～35歲;(3)符合妊娠期甲減的診斷或TPOAb抗體陽性;(4)既往無甲狀腺疾病;(5)近3月內未應用對甲狀腺功能有影響的藥物;(6)近3月內未應用維生素D補充劑。排除標準：(1)既往有自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、風濕性疾病等;(2)妊娠期間有較大外傷、近期嚴重感染等;(3)合并嚴重心臟疾病、高血壓、糖尿病、肝腎疾病等。另選擇同期健康妊娠女性74例為對照組，其中孕早期37例，孕中期37例，平均年齡(27.09±2.94)歲，平均孕周(15.62±5.87)周，平均孕次(1.20±0.40)次，平均光照時間(4.55±0.88)h。病例組和對照組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審批，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1標本采集與檢測 采集妊娠女性空腹8 h以上肘部靜脈血5 mL，靜止5 min后以4 000 r/min離心10 min，離心后分離血清待檢；采用電化學發光免疫分析法(羅氏)進行血清甲狀腺功能測定；采用電化學發光免疫分析法(西門子)進行25(OH)D測定。

1.2.2診斷標準 (1)根據《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》[3],病例組可分為臨床甲減組、SCH組、低T4血癥組，又根據TPOAb檢測結果將其分為TPOAb陽性組和TPOAb陰性組。臨床甲減：促甲狀腺激素(TSH)>5.17 mIU/L,游離甲狀腺素(FT4)<12.91 pmol/L；SCH：TSH>5.17 mIU/L,12.91 pmol/L≤FT4≤22.35 pmol/L；低T4血癥：0.05 mIU/L≤TSH≤5.17 mIU/L,FT4<13.72 pmol/L；TPOAb>34 IU/mL為陽性。(2)根據2011年美國內分泌會學提出的維生素D營養狀況評價標準[4]以及目前公認的營養評價標準，維生素D缺乏：25(OH)D<20 ng/mL；維生素D不足：20 ng/mL≤25(OH)D<30 ng/mL；維生素D充足：25(OH)D≥30 ng/mL。

2 結 果

2.1臨床甲減、SCH、低T4血癥各組內25(OH)D營養狀況比較 臨床甲減、SCH、低T4血癥各組內25(OH)D營養狀況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，均表現為25(OH)D缺乏或不足。見表1。

表1 臨床甲減、SCH、低T4血癥各組內25(OH)D營養狀況比較[n(%)]

2.2病例組和對照組25(OH)D營養狀況比較 病例組25(OH)D缺乏率高于對照組，差異有統計學有意義(P<0.05)。見表2。

表2 病例組和對照組25(OH)D營養狀況比較[n(%)]

2.3不同TPOAb組間25(OH)D營養狀況比較 TPOAb陽性組患者25(OH)D缺乏率明顯高于TPOAb陰性組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 病例組不同TPOAb組間25(OH)D營養狀況比較[n(%)]

2.4影響TPOAb和TSH的多因素分析 低水平25(OH)D是TSH升高和TPOAb陽性的危險因素(P<0.05)，年齡、孕周、孕次不是TSH、TPOAb的影響因素(P>0.05)。見表4。

表4 影響TPOAb和TSH的多因素分析

2.5病例組25(OH)D與TPOAb、TSH、FT4的相關性分析 Pearson相關分析顯示，病例組25(OH)D水平與TPOAb、TSH呈負相關(γ=-0.385、-0.389，P<0.05)，與FT4呈正相關(γ=0.506，P<0.05)。見圖1。

注：A、B、C分別為25(OH)D與TPOAb、TSH、FT4間關系散點圖。

3 討 論

近年來，研究者對維生素D的“非降鈣”作用給予了更多關注。一些觀察性研究和Meta分析表明，維生素D的循環水平與許多常見疾病之間存在關聯，例如慢性疾病、癌癥和自身免疫性疾病。免疫細胞如B細胞、T細胞和抗原呈遞細胞能夠合成具有免疫調節特性的維生素D活性代謝產物[5]。研究顯示，維生素D主要通過其受體介導免疫作用，維生素D受體(VDR)存在于許多人類免疫細胞上，并以此方式調節免疫細胞的活性，從而觸發先天性和適應性免疫反應[6]。到目前為止，已經在自身免疫性甲狀腺疾病中發現4種單核苷酸多態性VDR，包括rs2228570(FokI)，rs1544410(BsmI)、rs7975232(ApaI)和rs731236(TaqI)，且發現rs1544410(BsmI)或rs7975232(ApaI)VDR多態性與甲狀腺功能之間存在弱關聯[7]。其主要機制可能是通過抑制核因子活化B細胞κ輕鏈增強子信號通路以下調Th1型細胞因子、上調Th2型細胞因子進而降低Th1/Th2比值,還可能是通過抑制MCP-1/CCR2信號軸,最終緩解甲狀腺炎,改善甲狀腺功能,抑制甲狀腺抗體生成,保護甲狀腺[8]。這些發現得到了VDR基因多態性與甲狀腺自身免疫性疾病發病機制之間的相關性的支持。

妊娠期甲狀腺疾病因其對妊娠結局及胎兒生長發育的影響而受到關注。妊娠期因生理變化較大，甲狀腺細胞會產生一系列適應性免疫反應。TPOAb是反映甲狀腺免疫損傷的敏感標志物，也是引起妊娠期SCH最常見的因素。妊娠女性在妊娠期TPOAb陽性率較高，加上其自身免疫力低下，甲狀腺功能正常的妊娠女性有可能進展為SCH，若未能及時干預可演變為臨床甲減[9]。有研究表明，孕早期TPOAb陽性的妊娠女性在孕晚期甲狀腺激素出現異常的概率高達20.8%，明顯高于TPOAb陰性的妊娠女性[10]。維生素D與VDR結合，能調節先天性和適應性的免疫反應，低水平的維生素D已被確定為各種自身免疫性疾病的危險因素。諸多研究顯示，低水平維生素D與TPOAb水平升高有關[11-14]。在一項納入20個病例的Meta分析中[15]，自身免疫性甲狀腺疾病患者25(OH)D水平低于對照組。KIM[16]研究發現，維生素D缺乏與自身免疫性甲狀腺疾病有關，尤其是甲減。本研究中病例組25(OH)D缺乏率高于對照組，TPOAb陽性組25(OH)D缺乏率明顯高于TPOAb陰性組，病例組25(OH)D與TPOAb、TSH呈負相關，均與上述報道一致。維生素D的這種免疫作用很可能會加速單純TPOAb陽性演變為SCH、臨床甲減的過程。

研究顯示，妊娠期SCH可能與早產、妊娠期貧血、胎兒窘迫、妊娠期糖尿病等有關,SCH合并TPOAb陽性可能與妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等妊娠期疾病有關[17-20]。SCH合并TPOAb陽性或單純TPOAb陽性也可能會影響子代神經智力與運動發育[21]。TRIGGIANESE等[22]的一項研究顯示，妊娠期補充維生素D可能有利于改善妊娠結局。本研究結果顯示，低水平25(OH)D是TPOAb陽性的危險因素，低水平的25(OH)D可能會加重妊娠期甲狀腺組織的損傷。隨著社會的發展，人們的生活習慣、飲食結構發生改變，雖然很多妊娠女性自備孕就開始補充復合維生素，但是妊娠女性TPOAb陽性率仍高，大部分妊娠女性25(OH)D水平仍為缺乏，這可能與妊娠女性日常戶外活動時間不足，或者防曬過度引起，因此全社會應該提倡補充維生素D。孕早期胎兒甲狀腺功能尚未建立，腦組織發育完全依賴母體甲狀腺激素，因此在孕早期對妊娠女性的甲狀腺功能進行監測非常有必要。由于甲狀腺激素在妊娠前3個月尤為重要，因此本研究主要納入了孕早期的甲狀腺功能異常妊娠女性，作為參考也納入了孕中期的甲減或者單純TPOAb陽性妊娠女性。

VDR代表一種維生素D類似物和模擬物的天然調節靶點，可以減輕或者治愈人類疾病。在成千上萬種維生素D類似物和模擬物中，只有少數已成為藥物，其中大多數表現為對其相應疾病具有有限的療效。分離出的大多數維生素D類似物的天然鈣生成活性對大多數臨床適應證有潛在的益處[23]。綜上所述，低水平25(OH)D合并TPOAb陽性的妊娠女性應更加警惕妊娠期甲減的發生，建議及時補充維生素D，避免不良妊娠結局。雖然已證實維生素D缺乏與甲狀腺TPOAb陽性有關，但是預防或治療自身免疫性疾病所需的最佳血清25(OH)D水平仍有爭議，還需要大量基礎研究進一步明確。