卵巢癌患者DNA損傷修復的PARP抑制劑的臨床效果進展

易慧幸，區小燕，區嘉敏

(廣州市番禺區第六人民醫院婦產科，廣東 廣州 511400)

據不完全統計，卵巢癌是目前死亡率最高的癌癥之一。絕大多數癌患癥者在發現時就已經是癌癥晚期，同樣地還有肝細胞癌、乳腺癌等。治療癌癥的首選方法是聯合鉑類化療以清除腫瘤細胞。患者在初次治療后得到控制，超過一半的患者會在三到五年內復發和惡化，五年內死亡率超過50%。近年來，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(PARP)的出現大量高水平的醫學試驗表明，在開始治療或鉑敏感復發治療后，其病情可得到完全緩釋(CR)和部分緩釋(PR)，PARP抑制劑的使用可明顯將癌癥患者自由生存期(PFS)的進展延長[1]。所以持續治療已成為治療部分癌癥一種新方法，且PARP抑制劑已廣泛應用于臨床治療。

1 PARP抑制劑及其作用機制

BRCA1/2卵巢干細胞基因是一種腫瘤抑制基因，在修復DNA損傷和細胞生長中起著至關重要的作用。基因突變可抑制DNA受損和導致同源重組常規修復，即BRCA功能喪失或其他同源重組基因的突變或功能喪失。因此，導致雙鏈斷裂的DNA修復不能通過同源重組(HRR)修復HRD腫瘤細胞中的雙鏈DNA，而PARP抑制劑阻止單鏈修復，導致合成致死，即致死效應和腫瘤細胞凋亡[2]。

PARP抑制劑的作用機制包括兩個方面：①為抑制聚ADP核糖聚合物的合成，將來自重復結構的肽連接到PARP活性部位的煙酰胺；②煙酰胺的腺嘌呤結合到PAR1或PARP2的組合二核苷酸鏈上，以引起整合異構化、穩定PARP DNA的可逆解離，以及持續維持PARP之間的聯系。愈來愈多的臨床研究表明，PARP抑制劑的作用不僅限于BRCA突變或HIV陽性卵巢癌的AOS患者，而且也限于鉑敏感卵巢癌的患者，其機制可能與相關于PARP抑制劑的吸收。

2 PARP抑制劑典型藥物

2.1 奧拉帕利

奧拉帕利是第一個被FDA批準用于治療突變型乳腺癌的PAP抑制劑。它可以同時抑制多種乳腺癌的異常發展，如PARP1所示，PARP2和PARP3。因此，在乳腺癌在BRCAI或BRCA2中的突變，其有效劑量為400mg.qd.通過對不同治療方案的乳腺癌患者進行研究調查后證明Orapali對乳腺癌患者具有一定的抗腫瘤作用。以及奧拉帕利與CYP3A抑制劑伊曲康唑聯合使用時會擴大最大藥物濃度和奧拉帕利藥物曲線以下的范圍。比如在與一種有效的CYP3A誘導劑利福平聯合使用時，奧拉帕利可降低最大藥物濃度和低于奧拉帕利藥物曲線的范圍。所以患者在服用奧拉帕利期間，要盡可能避免食入高脂肪的食物或飲品，尤其避免不要與強效CYP3A抑制劑或強效CYP3A誘導劑同時服用[3,4]。

2017年，在奧林匹克II期臨床試驗中，PARP抑制劑首次成功用于晚期乳腺癌的治療。這項研究表明，與標準化療相比，使用PARP抑制劑的患者有顯著的益處。這項研究包括302名BRCA突變的乳腺癌患者，其中，奧拉帕利組的205例患者接受了300mg用量的方法。奧拉帕利組和標準化療組的97名患者接受卡培他濱、阿里布林治療的方案。結果顯示，奧拉帕利組患者的無進展生存期比標準化療組加長了約一個季度，而復發或死亡風險增加40%左右，從而客觀緩解率ORR也顯著提高。

2.2 他拉唑帕尼

他拉唑帕尼是現階段最有效、高選擇性的PARP抑制劑，它可有效地抑制PARP1和PARP2。在I期臨床試驗表明，他拉唑帕尼FOI的最大安全劑量為1 mg，在II期臨床Abrazo[5]試驗中，有84名晚期乳腺癌患者存在BRCAI或BRCA2突變。該研究分為兩組。組1為既往接受鉑類藥物治療的患者，第二組是FOI為二線化療次數少且沒接受鉑類藥物治療的患者。結果顯示，兩個組的ORR分別為21%和37%，平均PFS分別為4個月、5.6個月。他拉唑帕尼單藥治療的主要不良反應為低血糖、嗜睡和惡心，但不良反應是可控的，所以在既往化療后，他拉唑帕尼可用于治療晚期乳腺癌，成效最好，安全性高，不良反應可控。所以基于他拉唑帕利的臨床效果和擁有良好安全性，2018年FDA準許其用于診治晚期BRCA突變型乳腺癌[6-7]。

2.3 Veliparb

Veliparb是2006年被引入臨床試驗階段的。它是一種創新的、高選擇的PARP抑制劑，同時對PARP1和PARP2有顯著的抑制作用。目前，它主要與各種化療或放療藥物的聯合使用。Mehta[8]等人在I期臨床試驗中發現：Veliparb聯合全腦放療治療乳腺癌轉移的平均總生存期為7.7個月。以及Rodler[9]等人在I期臨床研究中證實：Veliparb 300mg，聯合順鉑和長春瑞濱使用轉移性三陰性乳腺癌在治療先前、化療后，可使其耐受性提高，效率明顯。

3 PARP抑制劑的臨床應用

PARP是真核細胞中的一種蛋白質的核酶，在修復DNA斷裂過程中起著關鍵作用。最早發現的是“PARP-1和PARP-2是PARP種類中最成熟的兩種”。PARP抑制劑能夠抑制腫瘤細胞DNA的損傷恢復,而起到引發腫瘤細胞凋亡的作用[10]。一些研究顯示，肝癌組織中PARP-1蛋白的表達明顯高于周圍正常的肝臟或肝硬化組織，其表達與肝癌的分化程度呈正相關。因此，PARP-1的超負荷生產或激活可作為評估HCC發生和發展的實用的生物標志物，也被認為是潛在的藥物作用點。PARP-1主要參與DNA損害修復過程中堿基切除和修復的作用，當其功能受到抑制時，單個DNA鏈的斷裂無法及時修復而造成DNA的整個斷裂。雖然細胞可以通過同源重組修復DNA雙鏈斷裂，使其細胞存活，但不能起到消滅腫瘤細胞的作用，只有當重組的同源修復功能缺失時，使用PARP功能抑制劑可能會對NAS腫瘤細胞產生合成即致命效應[11]。單一定向抑制劑有時可能無法達到預期效果，并且在長期可能會對藥物產生耐藥性，所以這是近年來分子靶向治療腫瘤所處的困境。

此外，PARP抑制劑和BRCA缺陷的致命協同效應為乳腺癌患者提供了一種新的診療措施PARP抑制劑在BRCA突變型乳腺癌患者治療中具有臨床價值和應用前景，尤其是對三陰性乳腺癌患者，由于其強侵襲性、高復發率、預后較差，往往成為治療成功的絆腳石。同時，三陰性乳腺癌患者更有可能攜帶BRCA突變[12]。因此，PARP抑制劑是給三陰性乳腺癌患者帶來了生的希望，隨著奧拉帕利和特拉克帕利陸續被認可使用于乳腺癌治療中，相信未來臨床上會使用更多更好的PARP抑制劑，給乳腺癌患者帶來福音[13]。

綜上所述，通過對PARP抑制劑的相關研究后發現，隨著醫學科技的發展，在治療癌癥技術手段研發方面越來越先進，比起單一的純藥治療，以及痛苦的化療等常規手段，PARP抑制劑聯合Bel2抑制劑可以更為有效的從根源上抑制癌癥細胞的增殖，加快腫瘤細胞的凋亡，以及也具有一定的協同作用，以及奧拉帕利和特拉克帕利陸續的不斷被引入使用，會不斷的攻克更多頑固性的癌癥疾病，造福人類。