經顱直流電刺激在卒中后吞咽障礙康復治療中的應用研究進展

李安，夏艷秋，傅建玲，袁夢，郭馨予，崔麗君

卒中已成為我國首位致死原因，研究顯示，卒中后吞咽障礙是卒中患者死亡的獨立危險因素[1]。11%～13%的卒中所致急性吞咽障礙患者在卒中后6個月仍存在慢性吞咽障礙[2-3]。吞咽障礙可導致嚴重的并發癥，如誤吸、吸入性肺炎、水電解質紊亂、營養攝入不足等；同時吞咽障礙患者可出現一系列心理問題，如進食恐懼、焦慮、抑郁等，嚴重影響患者生活質量[4-7]。吞咽障礙的康復依賴于大腦的可塑性。研究表明，經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）技術可改變大腦皮質的興奮性，配合康復訓練可加速誘導大腦的可塑性進程，已初步應用于吞咽障礙患者的康復治療[8]。目前，tDCS作為一種新型、無創的治療方式，被廣泛應用于治療各種原因導致的神經系統損傷以及改善神經生理功能（如提升注意力、改善肌肉力量、延緩肌肉疲勞、促進運動技能學習）等多個領域的研究中[8-11]。本研究從神經作用機制、刺激參數以及刺激后效應等方面闡述tDCS的研究進展，以期為卒中后吞咽障礙患者尋找有效的康復方式，并為未來的研究提供依據。

1 tDCS治療的作用機制及效應

1.1 治療作用機制 tDCS使用直流電場刺激大腦，其治療的理論基礎是細胞“趨電性”現象，即細胞響應電勢梯度信號并朝向或背離電極某一方向運動。tDCS可通過細胞“趨電性”影響細胞的遷移速度和方向、代謝和分化[12-13]。通常，tDCS陽極刺激可以提高細胞興奮性，陰極刺激可以降低細胞興奮性[14-15]。

研究顯示，tDCS治療卒中后吞咽障礙的機制可能包括以下幾種：①tDCS通過弱電流（1～2 mA）對大腦皮質神經元活動進行調節，通過極性依賴調整大腦皮質興奮性，即tDCS陽極通過使靜息膜電位去極化提高皮質興奮性，陰極使靜息膜電位超極化降低皮質興奮性，進而促進腦功能重塑[14-15]。②頭顱fMRI檢查顯示前額葉背外側皮質在陽極tDCS的作用下局部血流灌注增加，提示tDCS能改善腦血流狀況和局部皮質代謝水平，即可通過腦部刺激干預實現腦功能網絡的重組和優化[16]。研究發現tDCS能調節激活區腦組織血流量，如刺激額下回初級運動皮質時，陽極下局部腦血流量高于陰極下局部腦血流量，研究者認為這些改變有利于卒中后吞咽功能恢復[17]。③tDCS刺激對腦組織興奮性的調節作用可持續較長時間，有利于神經功能重塑，可能與神經源性神經生長因子促進神經突觸的可塑性及興奮性神經遞質（如N-甲基-D-天冬氨酸）的調節有關，但其具體機制目前尚未明確[18-19]。

1.2 治療效應 目前有研究顯示tDCS在改善卒中慢性期患者的神經功能方面有效且安全，但關于tDCS在卒中急性期應用的有效性和安全性的數據較少[3，20]。Galovic等[21]通過生存分析估計卒中患者經口攝入的恢復時間來建立卒中后吞咽功能恢復的臨床過程圖，發現吞咽功能自發恢復的軌跡取決于卒中后時間，在卒中發病后最初幾周內，吞咽功能恢復的斜率更陡峭，提示卒中后早期康復可能更有利于吞咽功能的恢復。Suntrup-Krueger等[22]發現卒中后時間對tDCS的療效有顯著的影響，提出早刺激（急性期，但發病24 h以上）可更好地改善卒中后吞咽障礙。有研究者在類似的時間內對患者進行了調查，結果顯示tDCS組與對照組相比，吞咽障礙結局及嚴重程度量表（dysphagia outcome and severity scale，DOSS）和纖維鼻咽內鏡吞咽障礙嚴重程度量表（fiberoptic endoscopic dysphagia severity scale，FEDSS）評分差異均有統計學意義[22-23]。卒中急性期的自發恢復過程被認為與皮質功能的重塑和未受損大腦半球的代償性重組有關，因此在急性期應用tDCS促進這一過程可能是有利的[24-25]。tDCS可以促進吞咽功能恢復，但目前對在卒中后不同時間應用tDCS治療吞咽障礙的效果是否不同尚無定論，仍需進一步研究。

2 tDCS治療的刺激參數

2.1 刺激類型 tDCS的刺激方式有陽極刺激、陰極刺激和偽刺激3種[26]。tDCS只能影響活動狀態的神經元，不能促使休眠狀態的神經元放電。此外，與其他作用于大腦的傳統電刺激技術不同，tDCS不會導致神經元細胞自發放電，也不會產生離散效應（如與傳統刺激技術相關的肌肉抽搐）[27]。

陽極tDCS刺激指將陽極放在靶區，如初級運動區、背外側前額葉等，陰極放在參考區域，一般選對側的眶上區域、肩部或者頸部。陰極tDCS刺激則與之相反，陰極放在靶區，陽極放在參考區域[10]。目前臨床多認為陽極tDCS刺激可增強刺激區興奮性，在tDCS治療卒中后吞咽障礙的文獻中，大部分研究者都采用陽極tDCS刺激進行治療?，F已證實陽極tDCS刺激卒中后吞咽障礙患者的健側或患側吞咽運動皮質都有可能增強雙側大腦興奮性，從而改善吞咽功能。

陰極刺激可抑制刺激區興奮性，Cosentino等[28]對健康受試者進行陽極刺激、陰極刺激或偽刺激（安慰劑）試驗，受試者分別進行3次測試，評估攝入液體的體積和頦下肌群的肌電圖活動。結果顯示，無論是陽極刺激還是陰極刺激，應用于健康人的吞咽運動皮質時，均會增加在吮吸和吞咽任務期間攝入液體的體積以及吮吸和吞咽相關的舌骨上肌群/頦下肌群的肌電圖信號的變化，但這種變化僅在陽極刺激時有顯著性。Cosentino等[28]推斷陰極刺激對刺激側大腦半球的抑制作用可以被對側皮質興奮性增高所代償，通過這種跨胼胝體的效應，從而保持生理學功能的穩定。招少楓等[29]采用相同參數刺激健康受試者發現，陰極刺激可以同時改變雙側大腦半球吞咽皮質的興奮性，抑制同側刺激區，增強對側未刺激區皮質腦干束的傳導，因而具有跨胼胝體效應，為Cosentino等的猜想提供了神經生理學的佐證。目前關于陰極刺激對卒中后吞咽障礙的刺激作用效果及機制研究較少，后續研究可關注。Pingue等[30]在患側大腦半球采用陽極tDCS和在健側采用陰極刺激，結果顯示tDCS組達到不同改善閾值的患者比例高于假手術組，但差異無統計學意義。

偽刺激是指5 s內將直流電逐漸增加到1～2 mA，在30 s后關閉，以產生如在陽極和陰極刺激條件下類似的最初刺痛感或瘙癢感，但在剩余的刺激期內大腦不受電流刺激，偽刺激常被研究者用作對照[28，31]。

2.2 刺激部位 關于采取陽極刺激卒中后吞咽障礙患者的患側還是健側大腦半球對吞咽功能恢復有更大的改善作用，目前觀點還不統一。有關卒中后吞咽功能恢復的研究表明，健側吞咽運動皮質的重塑可促進吞咽功能的改善，陽極刺激健側大腦半球可以增加其代償性，從而有助于吞咽功能的恢復[32-34]。但由于吞咽在兩側大腦半球皮質都有相應的功能區，因此患側大腦半球的重塑對吞咽功能的恢復可能也起著重要作用[35]。陽極刺激受損的大腦半球可以增強患側神經興奮性，限制健側大腦半球過度活躍及經胼胝體對患側的抑制[36-39]。雙側大腦半球都在吞咽的起始過程中起作用，故刺激任何一側大腦半球都可能促進吞咽功能的改善[40]。但Hamdy等[24]的研究表明，其中一個大腦半球可能占主導地位，因此單側大腦半球卒中導致的吞咽障礙可能是吞咽的“優勢半球”受損所致。由于吞咽功能的咽部肌肉組織通常是雙側神經支配的[32]，因此，Ahn等[20]提出了采用雙半球陽極tDCS模式，通過將2個獨立的陽極刺激回路以提高雙側吞咽運動皮質興奮性的方法與常規吞咽障礙治療（如補償方法、口肌運動和熱觸覺刺激等）結合的方案對卒中后吞咽障礙患者進行康復治療，結果顯示，雙半球陽極tDCS聯合常規吞咽障礙治療與單純常規吞咽障礙治療比較，可更有效地改善慢性卒中患者的吞咽功能。綜上所述，中樞刺激聯合外周感覺運動刺激可能是改善卒中后吞咽障礙更有效的治療選擇，但具體tDCS刺激健側、患側還是雙側吞咽皮質哪種方案更優，還需要更多的研究來證實。

2.3 刺激參數 國外研究中，tDCS治療卒中后吞咽障礙的刺激頻次多在4～10次，每次刺激時間在20～30 min。有研究者認為tDCS刺激時間過長可能會引起神經適應，導致神經興奮閾水平升高[41]。國內研究中，tDCS刺激時間多在2周到2個月不等。茅慧雯等[42]對卒中后吞咽障礙患者進行陽極刺激聯合常規綜合治療，結果顯示刺激組的吞咽造影、DOSS、功能性吞咽障礙量表、營養相關指標和感染指標均顯著優于組內治療前和常規綜合治療組治療后?，F有研究對tDCS治療卒中后吞咽障礙的刺激時長沒有具體劃分，部分研究對刺激頻次的說明也不夠清晰，后續需要更多高質量的對照研究來尋找tDCS治療卒中后吞咽障礙的最優刺激時長和電流頻率。

2.4 電流參數 tDCS應用于卒中后吞咽障礙治療的研究主要以1～2 mA的弱電流刺激為主，但電流刺激最有效的強度還缺乏大樣本、多中心的高質量研究支持。Kumar等[23]的研究采用2 mA的電流強度對卒中后吞咽障礙患者進行陽極刺激，患者在刺激后較刺激前DOSS評分有改善，且與對照組相比差異有統計學意義。Suntrup-Krueger等[22]利用1 mA電流對卒中發病后至少24 h的吞咽障礙患者進行陽極刺激，1個月后患者FEDSS評估結果顯示吞咽障礙改善，該結果與Wang等[31]研究結果一致。何歡等[43]對卒中發病1個月以上吞咽障礙患者進行1.4 mA電流的tDCS刺激，患者洼田飲水試驗結果顯示吞咽功能較治療前明顯提高。為探討tDCS對卒中后吞咽障礙改善的最有效強度，杜宇鵬等[44]對卒中后吞咽障礙患者分別給予1.0 mA、1.5 mA和2.0 mA陽極刺激，治療后，3組誤吸程度評分均有升高趨勢，但只有高強度電流刺激組的改善有顯著性差異，說明在相同刺激時間下，高強度tDCS能有效提高卒中后吞咽皮質興奮性，改善吞咽障礙，但該研究存在樣本量偏小等不足。進一步研究應擴大樣本量，探索tDCS的作用機制，為臨床應用提供理論參考。

3 總結與展望

現有研究表明，tDCS配合傳統吞咽訓練可明顯改善卒中后吞咽障礙患者的吞咽功能。卒中后吞咽障礙患者可能存在單側或雙側腦皮質損傷，tDCS刺激的位置應選擇健側、患側還是雙側吞咽皮質，不同研究者有不同觀點。當前關于tDCS治療卒中后吞咽障礙的研究有以下幾方面局限性：①患者樣本量均偏小，且刺激部位不一；②很少跟蹤隨訪治療的長期效應，并且大部分研究所采用的評估方法是臨床吞咽功能評估量表，如DOSS、標準吞咽功能評價量表（standard swallowing function assessment scale，SSA）、經口攝食功能量表（functional oral intake scale，FOIS）、改良曼恩吞咽能力評估量表（modified Mann swallowing ability assessment scale，MMASA）等，結果指標以主觀評價為主；③大部分研究并未說明卒中患者損傷部位、卒中類型（缺血性與出血性），并未針對不同損傷部位、卒中類型觀察卒中后吞咽障礙患者tDCS的治療效果。因此，亟待高質量的多中心隨機對照研究，通過多學科、多中心合作以及功能影像學方法，尋找tDCS的最佳技術參數，并揭示其作用機制，以促使今后tDCS在臨床更好的應用，從而更有效地促進卒中后吞咽障礙患者吞咽功能的康復。

【點睛】tDCS已經逐漸被應用于卒中后吞咽障礙的康復治療，但目前研究尚未明確其最佳治療時機及刺激的部位、參數、頻次等具體治療策略，尚需前瞻性、大樣本、多中心的研究進行深入探索。