基于中藥新藥臨床試驗中藥安慰劑的使用探討

呂祥，凌麗，夏英

上海中醫藥大學附屬市中醫醫院國家藥物臨床試驗機構，上海 200071

安慰劑是不含有對要觀察的生理或病理現象有影響的成分，同時保持外觀、顏色、氣味、形狀、重量等與試驗藥物保持一致。安慰劑效應是指患者相信自己會被這種藥或方法治愈的強大信念對身體造成影響。采用安慰劑對照就是為了排除安慰劑效應，最大程度上真實反映藥物的療效及安全性。原則上，在符合倫理學的前提下，應用安慰劑對照的臨床試驗數據，進行風險/受益評估，充分考慮臨床價值在風險/受益評估中的重要性，以評價其是否具有上市價值。如何正確應用安慰劑才能最大程度上真實反映出中藥的療效和安全性，哪些主要環節值得關注，筆者就此探討如下。

1 中藥安慰劑的應用范圍

目前安慰劑使用范圍包括：①自限性疾病，如普通感冒、功能性疾病、病毒性肝炎等；②無有效治療藥物的疾病，如艾滋病、某些病毒性或自身免疫性疾病；③病程長、病情反復的慢性病，如高血壓、糖尿病、哮喘、類風濕關節炎、偏頭痛、抑郁癥[1]；④無 公認陽性對照藥的疾病；⑤采用加載試驗設計的疾病[2]，如腫瘤、癲癇、心力衰竭；⑥采用三臂試驗設計的疾病，如鎮痛、抑郁癥、老年性癡呆等易受心理暗示影響的疾病。

為充分保護受試者利益，藥物臨床試驗應充分掌握安慰劑對照的適應證，國家藥品監督管理局審評部門可針對中藥安慰劑對照的適應證范圍適當給出一些建議性意見，盡量避免在藥物臨床試驗過程中出現假陽性，以免無法真實反映藥物的療效及安全性。

2 中藥安慰劑使用存在的缺陷

2.1 基于倫理學方面的思考

安慰劑始終是倫理委員會專家討論焦點，其主要面臨爭議的問題是：①若對受試者談知情時隱瞞可能接受安慰劑治療，導致在醫患關系中存在醫生被迫欺騙患者的行為；②若對受試者談知情時告知其可能接受安慰劑治療，導致部分受試者因懷疑接受安慰劑治療而對試驗藥物產生抗拒（即反安慰劑效應）；③安慰劑對照會產生可接受性等一系列的問題，如延遲緩解疼痛、瘙癢等癥狀，醫患雙方都難以接受。

2.2 基于安全性和有效性的思考

中藥安慰劑的制作是一個擬形、擬色、擬味和擬氣的過程。在制作過程中，藥用輔料和食品添加劑的使用始終存在一定的安全隱患，常忽視長期大量使用而帶來的毒性等安全性問題。

在中醫臨床實際操作過程中，許多中藥傳統劑型具備自己特有的口味與外觀，此時安慰劑制作的要求更高，單純模擬與其外觀、口味相似的藥物有較大難度。如果在制作過程加入中藥有效成分或輔料，則在一定程度上會產生相應的藥理效用，以致影響應用安慰劑的意義。

3 中藥安慰劑使用時應采取的主要方法

3.1 保證倫理的科學化和受試者利益的最大化

基于倫理學方面的考慮，中藥安慰劑的使用應通過倫理委員會審批，同時取得受試者知情同意并自愿參與。為使受試者利益最大化、損害最小化，倫理委員會成員在審查試驗方案時應充分考慮方案設計的科學性及合理性：①計算合理的樣本量；②設定合理的隨訪點和安全性檢查指標；③密切關注不良事件和嚴重不良事件的發生；④設立合理的終止標準；⑤建立相應急救措施的標準操作規程等。

3.2 保障輔料或原料的安全可靠

在中藥安慰劑制作過程中，相關原料要嚴格符合《食品添加劑使用衛生標準》（GB2760－2007）和《藥用輔料生產質量管理規范》（國食藥監安〔2006〕120號）。應考慮與美國、日本和歐洲的相關標準接軌，并關注國際社會對食品添加劑和藥用輔料種類管理采取的最新處置方式，采用更嚴格的標準，使質量安全達到國際先進水準。

3.3 確保與試驗藥物的一致性

基于中藥成分的復雜性，建議盡量不要引進過多的中藥有效成分，若加入少量試驗藥物，應選擇適當的矯味劑和色素進行矯正；引進輔料時，應注意干擾安慰劑的“空白作用”，若輔料不能達到試驗目的，可適當選擇具有一定藥理活性但與藥物療效無相關性的物料。

4 中藥安慰劑使用的關鍵環節

4.1 安全性

中藥安慰劑的安全性主要是指輔料或原料的選擇。在中藥安慰劑的使用過程中，需根據臨床試驗的適應證、中醫證候等，考慮特定疾病治療過程中中醫的飲食宜忌等，結合現代研究的已有認知進行綜合分析，不能對試驗藥物的有效性、安全性產生干擾。必要時可補充藥效試驗或簡單的毒理試驗，以驗明添加成分的安全性。

4.2 客觀性

如何對中藥安慰劑進行準確的客觀化評價是中藥新藥研發所面臨的共性問題。在藥物臨床試驗過程中，一定要選擇符合中藥特點的安慰劑評價方法，如智能感官分析、化學指紋圖譜、質量評價數學模型等新技術，在藥物臨床試驗過程中不斷實踐、創新和發展，為制訂科學、合理和客觀的中藥安慰劑評價指導原則提供依據。

4.3 可靠性

在中藥安慰劑制作過程中應從源頭把關，如輔料或原料的質量及安全等；另外，在藥物臨床試驗實施前，要制定嚴格的防止藥物破盲的標準操作規程，以免藥物破盲發生。

5 展望

隨著我國藥品審評標準的提高，中藥臨床試驗中安慰劑對照的運用應得到廣泛、足夠的重視。在盲法實施過程中，安慰劑可能對臨床試驗結果產生一定偏差。從中國文化、倫理及經濟現實不同角度考慮，安慰劑對照中藥臨床試驗設計及合理的安慰劑制備，可最大程度上反映中藥的有效性和安全性。目前，人用藥物注冊技術要求國際協調會及美國食品和藥物管理局都要求安慰劑應不含試驗藥物的有效成分，其顏色、味道、氣味、質地等都應與試驗藥物一致。因此，中藥安慰劑臨床使用要進一步規范：①依賴安慰劑制作技術的進步，為盲法實施奠定堅實物質基礎；②借鑒客觀化的評價方法，為盲法實施提供重要的技術保障；③憑借嚴格的質量控制，為盲法實施做好有力的質量保障。

基于以上考慮，筆者提出：①針對中藥安慰劑制備原料的選擇、制作技術及評價方法，建議中醫藥行業形成一個共識和合理的規范；②針對中藥安慰劑對照的適應證范圍，國家藥品監督管理局可適當給出一些建議；③針對中藥安慰劑臨床使用，建議從國家層面出臺相關的管理規范和制度。