GLP-1受體激動劑治療2型糖尿病的研究進(jìn)展

趙延珍，杜婧

1西北民族大學(xué)附屬第一臨床醫(yī)學(xué)院，寧夏銀川 750002；2寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，寧夏銀川 750002

糖尿病種類較多，我國以2型糖尿病（T2MD）為主。T2MD常合并一個或多個代謝綜合征臨床表現(xiàn)，增加血糖控制難度。因此，糖尿病的治療應(yīng)采用個體化治療方案。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）是近年來降糖藥物研發(fā)中的一個熱點。GLP-1RA是由腸道L細(xì)胞分泌的一種肽類激素。人體內(nèi)天然GLP-1的半衰期短，進(jìn)入循環(huán)后極易被二肽基肽酶Ⅳ降解，使其不能充分發(fā)揮作用，基于此，GLP-1RA應(yīng)運而生。目前上市的GLP-1RA可以分為短效制劑和長效制劑，它們的分子結(jié)構(gòu)、藥代動力學(xué)不同，給藥頻率也不同。現(xiàn)對GLP-1RA（艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽及司美格魯肽）的降糖機制、臨床作用及不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1 GLP-1RA的降糖機制

1.1 刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌GLP-1RA通過與胰腺β細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶的激活和環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生［1-3］，隨后以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素的分泌。同時，GLP-1RA還在翻譯水平增加葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素原的生物合成，維持β細(xì)胞儲存和分泌胰島素的能力［4］。胰島β細(xì)胞分泌的胰島素和胰島α細(xì)胞分泌的胰高血糖素是維持血糖穩(wěn)態(tài)的重要激素。GLP-1RA通過刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌［5-7］，發(fā)揮降糖作用，并且與較低的低血糖風(fēng)險相關(guān)。

1.2 減少內(nèi)源性葡萄糖生成 GLP-1RA減少內(nèi)源性葡萄糖生成是否依賴于胰高血糖素和胰島素水平，目前尚存在爭議。Baggio等［1］研究表明，GLP-1RA通過直接作用于胰腺α細(xì)胞，抑制胰高血糖素的釋放，從而減少肝臟葡萄糖生成。而Seghieri等［8］通過給非糖尿病患者注射GLP-1，發(fā)現(xiàn)在血漿胰高血糖素、胰島素、血糖濃度不變的情況下，GLP-1可抑制內(nèi)源性葡萄糖的生成。進(jìn)一步說明，GLP-1可以獨立于胰島素和胰高血糖素的變化來抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生。上述兩種研究得出不同結(jié)論，可能是由于實驗對象及方法不同造成的。另外，Zander等［9］認(rèn)為，較高的門靜脈胰島素濃度，也可能抑制肝葡萄糖的輸出。因此，關(guān)于GLP-1RA減少內(nèi)源性葡萄糖生成的機制有待更多的研究證實。

1.3 延緩胃排空 GLP-1RA可以通過延緩胃腸道營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，發(fā)揮降糖作用。在迷走神經(jīng)介導(dǎo)下，GLP-1RA與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和（或）迷走神經(jīng)傳入纖維中的GLP-1受體結(jié)合，通過迷走神經(jīng)傳入纖維將感覺信息傳入腦干，抑制五肽胃泌素和進(jìn)食刺激的胃酸分泌［1］，延緩胃排空［1，6，10］，最終降低餐后血糖。GLP-1RA可以抑制食欲，減少食物的攝入，促進(jìn)減重。腦干尾側(cè)孤束核GLP-1受體的激活，參與抑制攝食行為［11］。動物研究表明，GLP-1RA可以作用于中樞GLP-1受體，通過刺激棕色脂肪組織產(chǎn)熱和白色脂肪組織褐變，減少食物攝入，增加能量消耗［12］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，肥胖的T2DM患者使用GLP-1RA治療1年也觀察到能量消耗的增加［12］。GLP-1RA是否增加人體能量消耗尚不清楚，有待大量的臨床研究證實。

1.4 改善胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞功能 T2DM常合并代謝綜合征的一個或多個組分，肥胖尤其是腹型肥胖，與胰島素抵抗密切相關(guān)。長期的高血糖會破壞胰腺 β細(xì)胞，引起胰島素抵抗［3，13-14］，增加血糖控制難度。而減少高糖毒性，可能是改善胰島素敏感性的重要原因［17］。另外，GLP-1RA可能通過改善患者多種代謝紊亂（如高血糖、高血脂、肥胖等），提高胰島素敏感性［9］，從而促進(jìn)肌肉、脂肪等外周組織攝取、利用葡萄糖，發(fā)揮降糖作用。

GLP-1RA可以刺激胰腺β細(xì)胞的增殖、分化，抗β細(xì)胞凋亡［15］。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1還可以改善胰島素對葡萄糖的第一時相、第二時相反應(yīng)，并且可維持這種效應(yīng)達(dá)6周，而無耗盡β細(xì)胞的趨勢［9］。因此，GLP-1RA可以改善胰島β細(xì)胞的功能。

由此可見，GLP-1RA降糖作用機制非常復(fù)雜，需要與分布在機體內(nèi)臟（肝臟）和外周（肌肉、脂肪）組織上的GLP-1受體結(jié)合，協(xié)同發(fā)揮降糖作用。

2 GLP-1RA的臨床作用

2.1 降糖作用 GLP-1RA具有顯著的降糖作用。研究發(fā)現(xiàn)，部分GLP-1RA對患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白（HbA1c）均有影響［16］。Odawara等［17］研究顯示，與利拉魯肽組相比，度拉糖肽組顯著降低了患者餐前和餐后血糖、7點自我監(jiān)測血糖曲線的平均值及所有餐后血糖的平均值。Morieri等［18］一項真實世界研究顯示，度拉糖肽的降糖作用優(yōu)于利拉魯肽。Wysham等［19］研究發(fā)現(xiàn)，治療52周時，度拉糖肽組HbA1c較基線的變化比艾塞那肽組更顯著，并且度拉糖肽組（1.5 mg）有57%的患者達(dá)到了HbA1c≤6.5%的目標(biāo)值，血糖達(dá)標(biāo)患者比例明顯高于短效艾塞那肽組（35%）。與格列美脲、西格列汀、艾塞那肽（2次/日）相比，度拉糖肽（1.5 mg）降低HbA1c的幅度更大，而與利拉魯肽（1.8 mg）降糖作用相似［19-21］。

研究發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽可以顯著降低患者HbA1c、空腹血糖和餐后血糖自我監(jiān)測值［22］。與利拉魯肽（1.2 mg或1.8 mg）相比，司美格魯肽（1.8 mg）使HbA1c和體質(zhì)量下降幅度更大［23］。

由此可見，GLP-1RA降糖作用確切。短效的GLP-1RA主要影響餐后血糖，而長效的GLP-1RA對空腹和餐后血糖均有影響。長效GLP-1RA每日、每周給藥一次，患者依存性好，有利于維持血糖穩(wěn)態(tài)，延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

2.2 減重作用 GLP-1RA減重機制可能與作用于神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道相應(yīng)部位的GLP-1受體影響食欲，以及通過白色脂肪棕色化有關(guān)［24］。GLP-1類似物可使單純肥胖/超重的成年人獲得臨床上有效的減肥［25］。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA可使非糖尿病組體質(zhì)量減輕約3.2 kg，糖尿病組患者體質(zhì)量減輕約 2.8 kg［26］，此外，還能降低BMI和腰圍［25］。短效艾塞那肽可使T2DM患者體質(zhì)量下降（1.07±0.29）kg［23］。Morieri等［18］研究中，度拉糖肽組患者體質(zhì)量下降2.8 kg，而利拉魯肽組體質(zhì)量下降 2.6 kg。Shi等［26］研究發(fā)現(xiàn)，與其他治療相比，司美格魯肽組體質(zhì)量、BMI及腰圍均顯著下降。由此可見，GLP-1RA具有顯著的減重作用。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)GLP-1RA利拉魯肽（3.0 mg）用于治療單純性肥胖。對于肥胖的T2DM患者而言，體質(zhì)量下降可以減輕內(nèi)臟脂肪沉積，有利于改善胰島素抵抗，實現(xiàn)血糖控制目標(biāo)。

2.3 降壓作用 GLP-1RA具有降壓作用，主要降低收縮壓。在一項真實世界研究中，度拉糖肽組收縮壓下降4.4 mmHg，利拉魯肽組收縮壓下降2.6 mmHg［18］。可見，度拉糖肽降壓作用優(yōu)于利拉魯肽。Ferdinand等［27］研究進(jìn)一步表明，度拉糖肽（1.5 mg）可顯著降低24 h收縮壓；組間比較晝夜收縮壓的變化顯示，與安慰劑相比，度拉糖肽（1.5 mg）顯著降低了白天和夜晚的收縮壓，兩組間白天或夜晚舒張壓的變化無顯著差異。司美格魯肽也具有降壓作用［22，28］，Marso等［28］研究顯示，司美格魯肽 0.5 mg和1.0 mg可使患者收縮壓分別降低3.4 mmHg、5.4 mmHg。而短效艾塞那肽降壓作用不明顯［19］。

目前關(guān)于GLP-1RA降壓的作用機制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。T2DM患者常合并有高血壓，GLP-1RA降糖的同時兼有降壓作用，有助于糖尿病合并單純收縮性高血壓患者實現(xiàn)血壓控制目標(biāo)。

2.4 心血管保護(hù)作用 糖尿病患者長期血糖控制不佳，易并發(fā)大血管或微血管病變，如冠心病、糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變等，降低患者預(yù)期壽命。目前T2DM的治療模式已從單純的追求血糖控制轉(zhuǎn)變?yōu)榻堤峭瑫r兼顧糖尿病相關(guān)并發(fā)癥獲益［29］，因此，糖尿病患者抗高血糖藥物的選擇應(yīng)綜合考慮糖尿病相關(guān)并發(fā)癥效益，從而實現(xiàn)優(yōu)質(zhì)達(dá)標(biāo)。

一項心血管結(jié)局的薈萃分析顯示，GLP-1RA可使心肌梗死相對風(fēng)險降低9%，卒中相對風(fēng)險降低14%，心血管死亡風(fēng)險降低12%［30］。但GLP-1RA不能降低患者因心力衰竭住院的風(fēng)險。REWIND試驗［31］表明度拉糖肽對合并心血管事件/心血管危險因素的T2DM患者具有心血管保護(hù)作用。Marso等［32］研究顯示，利拉魯肽組主要心血管結(jié)果發(fā)生率（13.0%）、死于心血管原因的患者比例（4.7%）及全因死亡率（8.2%）均低于安慰劑組。而司美格魯肽同樣具有心血管保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽治療組主要心血管結(jié)果發(fā)生率明顯低于使用安慰劑治療的患者［28］。已證實，GLP-1RA利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽具有心血管保護(hù)作用［29］，而利司那肽、艾塞那肽周制劑呈中性，短效艾塞那肽無心血管保護(hù)作用［33］。

T2DM患者常見的伴發(fā)病（肥胖、高血壓、高血脂）也是冠心病的危險因素，且高血糖是冠心病的獨立危險因素，而心腦血管疾病是T2DM最常見的死因。研究表明，高血糖和胰島素抵抗是糖尿病患者發(fā)生動脈粥樣硬化改變及大血管并發(fā)癥的主要原因，糖尿病和糖尿病前期均可通過這一機制導(dǎo)致糖尿病相關(guān)大血管并發(fā)癥的發(fā)生，而通過降糖、治療糖尿病相關(guān)的心血管危險因素等措施，可以降低患者發(fā)生心血管疾病風(fēng)險［34］。GLP-1RA可能通過改善T2DM患者的血糖及相關(guān)代謝紊亂，延緩心血管疾病的發(fā)生。REWIND試驗［31］證實度拉糖肽可用于控制有心血管疾病或心血管危險因素的中老年T2DM患者的血糖。2020年美國糖尿病協(xié)會關(guān)于《心血管疾病和心血管風(fēng)險管理》建議［35］：對于有冠心病或冠心病多個危險因素的T2DM患者，推薦使用具有心血管益處的GLP-1RA。GLP-1RA的心血管保護(hù)作用可能是通過改善心血管危險因素實現(xiàn)的［36］。

綜上可知，部分GLP-1RA已用于T2DM患者心血管疾病的一級預(yù)防和二級預(yù)防治療。因此，對于合并冠心病/伴有冠心病高危因素的T2DM患者，若無禁忌證，臨床上可優(yōu)先選擇具有心血管獲益的這類降糖藥。

2.5 腎臟保護(hù)作用 伴有腎功能損害的T2DM患者，可選擇的降糖藥物十分有限。研究證實部分GLP-1RA具有腎臟保護(hù)作用，為這類患者降糖方案的選擇提供了新思路。薈萃分析顯示：GLP-1RA可以通過減少大量尿蛋白使復(fù)合腎結(jié)局的風(fēng)險降低18%［30］。Tuttle KR等［37］研究顯示，度拉糖肽組和甘精胰島素組均可降低估計腎小球濾過率（eGFR）。26周時，甘精胰島素組和度拉糖肽組（0.75 mg或1.5 mg）均可使尿白蛋白與肌酐比值（UACR）較基線下降；基線大量白蛋白尿的受試者中，度拉糖肽組的UACR以劑量相關(guān)的方式下降。Odawara等［17］研究也證實度拉糖肽（0.75 mg）可降低UACR。綜上可知，度拉糖肽具有輕微降低eGFR，顯著降低尿蛋白的腎保護(hù)作用。研究還發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽可降低患者新發(fā)或惡化腎病的風(fēng)險［28］，利拉魯肽可使復(fù)合腎臟結(jié)局減少［38］。由此可見，長效GLP-1RA利拉魯肽、度拉糖肽及司美格魯肽均有腎保護(hù)作用，可作為伴腎功能損害的T2DM患者的降糖藥物。需注意艾塞那肽禁用于肌酐清除率<30 mL/min的T2DM 患者［33］。

3 GLP-1RA的不良反應(yīng)

3.1 胃腸道不良反應(yīng) GLP-1RA最常見的不良反應(yīng)主要是胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等），胃腸道不良反應(yīng)多為暫時的，嚴(yán)重程度為輕至中度［19，22，28］。GLP-1RA的胃腸道癥狀存在類效應(yīng)。逐步滴定，小劑量起始可能改善患者的胃腸道癥狀。目前，關(guān)于GLP-1RA的臨床研究尚未涉及嚴(yán)重胃腸道疾病患者，這類患者不建議使用。

3.2 心率增加 GLP-1RA與心率的小幅度增加有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，短效艾塞那肽和長效司美格魯肽均可增加心率［19，22］。Ferdinand 等［27］研究顯示，接受度拉糖肽（1.5 mg）治療的患者，平均心率增加3～4次/分；與安慰劑相比，低劑量度拉糖肽使夜間心率顯著增加，而高劑量度拉糖肽可使晝夜心率均增加。GLP-1RA引起心率增加的幅度與GLP-1RA的作用時間有關(guān)，短效的GLP-1RA引起心率短暫增加，而一些長效GLP-1RA與晝夜心率持續(xù)增加有關(guān)［39］。由此可見，GLP-1RA引起心率的小幅增加也存在類效應(yīng)。心率增加可能與GLP-1RA直接作用于竇房結(jié)或交感神經(jīng)系統(tǒng)受刺激有關(guān)［39］。

3.3 急性胰腺炎 GLP-1RA可引起胰酶增高，但單純的胰酶增高并不意味著將會發(fā)生急性胰腺炎。日本一項為期52周的隨機Ⅲ期研究顯示，與度拉糖肽組相比，利拉魯肽組可使脂肪酶顯著增加，度拉糖肽組和利拉魯肽組出現(xiàn)治療后脂肪酶值高于正常值上限的患者比例分別是26.4%和36.4%，但均無確診的胰腺炎病例［17］。Wysham C等［19］研究也觀察到使用度拉糖肽和短效艾塞那肽引起胰酶升高，但未出現(xiàn)臨床相關(guān)的不良事件。Shi等［22］研究顯示，司美格魯肽組胰腺炎的發(fā)生率為0.3%，與其他治療組相比，司美格魯肽組并未增加胰腺炎風(fēng)險。

綜上所述，僅有胰酶升高，而無急性胰腺炎其他癥狀，并不能預(yù)測胰腺炎的發(fā)生［40］。因此，臨床上使用GLP-1RA時，要動態(tài)監(jiān)測胰酶，關(guān)注患者的腹部癥狀和體征，當(dāng)懷疑患者發(fā)生胰腺炎時，應(yīng)立即停藥。

3.4 甲狀腺腫瘤性疾病 皮下注射GLP-1RA是否會引起甲狀腺腫瘤性疾病，目前尚無確切的定論。Gerstein等［31］研究顯示，安慰劑組和度拉糖肽組胰腺腫瘤或甲狀腺髓樣癌的發(fā)生率無差異。Nauck等［23］研究中，也未觀察到司美格魯肽引起的甲狀腺不良反應(yīng)或與治療相關(guān)血降鈣素水平的明顯變化。關(guān)于度拉糖肽聯(lián)合吡格列酮、二甲雙胍與艾塞那肽治療T2DM的隨機對照研究中，所有治療組降鈣素值無顯著變化［19］。僅在Skrivanek等［41］研究中，發(fā)現(xiàn)一位接受2.0 mg度拉糖肽治療6個月的患者確診為甲狀腺髓樣癌，該患者基線降鈣素水平幾乎是正常上限的8倍，接受度拉糖肽治療后降鈣素水平有所下降。隨后發(fā)現(xiàn)，該患者的RET原癌基因突變呈陽性，表明在甲狀腺髓樣癌高危個體中已存在腫瘤［41］。

目前尚無大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明GLP-1RA與甲狀腺腫瘤性疾病的相關(guān)關(guān)系，因此，有甲狀腺腫瘤性疾病的高危個應(yīng)體慎用GLP-1RA，使用GLP-1RA治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者血降鈣素水平及甲狀腺彩超。

3.5 注射部位反應(yīng) GLP-1RA的注射部位反應(yīng)總體來說是溫和、短暫的，注射部位結(jié)節(jié)是對微球給藥技術(shù)的反應(yīng)，這些結(jié)節(jié)是對聚合物的炎癥反應(yīng)，通常在 4～6周內(nèi)消失，無需藥物干預(yù)［42］。Odawara等［17］研究發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽組和利拉魯肽組分別有4.6%和5.1%的患者發(fā)生注射部位反應(yīng)。艾塞那肽和司美格魯肽也很少引起注射部位反應(yīng)［19，23］。發(fā)生注射部位反應(yīng)可能與患者注射技術(shù)、針頭更換頻率及粗細(xì)、注射部位的選擇等有關(guān)，鑒于此，可以通過更換注射部位、勤換針頭、指導(dǎo)患者使用注射裝置等措施預(yù)防此類不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.6 超敏反應(yīng) 皮下注射GLP-1RA可能引起免疫應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致機體過敏和發(fā)生藥物中和反應(yīng)［43］。Odawara等［17］研究發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽組0.4%的患者、利拉魯肽組2.2%的患者發(fā)生過敏或超敏反應(yīng)。Nauck等［23］研究結(jié)果顯示，僅有1例患者產(chǎn)生低滴度的抗司美格魯肽抗體，但是未觀察到體外中和效應(yīng)或與天然GLP-1的交叉反應(yīng)。GLP-1RA度拉糖肽、司美格魯肽、利拉魯肽與人天然GLP-1有較高的同源性，較少發(fā)生超敏發(fā)應(yīng)。總體而言，GLP-1RA相對安全。

3.7 低血糖反應(yīng) GLP-1RA是以葡萄糖依賴的方式作用于胰島β細(xì)胞，與其特異性受體結(jié)合發(fā)揮降糖作用。因此，GLP-1RA單藥治療很少發(fā)生低血糖，僅在與胰島素或磺酰脲類藥物合用時，發(fā)生低血糖的風(fēng)險增加［22，38，44］，由于低血糖對機體造成的損害遠(yuǎn)大于高糖毒性引起的損害，因此，這兩類藥物與GLP-1RA聯(lián)合用藥時，應(yīng)酌情減少胰島素或磺酰脲類藥物的劑量，減少低血糖風(fēng)險。

4 總結(jié)和展望

GLP-1RA是一種相對安全有效的新型降糖藥物。目前大量研究已證實，GLP-1RA除了具有良好的降糖作用外，還可以降低患者體質(zhì)量、血壓，部分GLP-1RA 還能使患者心血管和腎臟獲益［19，26，31，45］。2020年我國發(fā)布的《改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應(yīng)用中國專家建議》［29］指出：對于合并冠心病/伴有冠心病高危因素的T2DM患者、慢性腎臟病［eGFR≥15 mL/（min·1.73 m2）］合并T2DM患者以及超重/肥胖合并T2DM的患者，可以首選具有心血管、腎臟保護(hù)作用的GLP-1RA。由此可見，GLP-1RA臨床適用范圍在不斷擴(kuò)大，給予T2DM患者的綜合性治療帶來了希望。

隨著認(rèn)識的逐漸加深，GLP-1RA的臨床地位不斷改變，臨床應(yīng)用范圍越來越廣。鑒于GLP-1RA除了降糖外的其他優(yōu)勢，未來可能用于治療糖尿病前期（空腹血糖受損或糖耐量異常）的患者，延緩糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。總之，GLP-1RA的應(yīng)用前景廣闊。