從中西醫結合的角度探討冠脈微循環疾病

鐘 丹 乾 玲

1 湖北中醫藥大學，湖北省武漢市 430060； 2 湖北省中醫院

心臟冠脈的供血系統由心外膜的大動脈和微循環系統共同組成，近端大的心外膜動脈主要是起傳導作用，正常情況下對冠脈血流的阻力很小。由前小動脈(直徑100～400μm)、微小動脈(直徑<100μm)、毛細血管床(直徑<10μm)、小靜脈組成的冠脈微循環系統，實現了最終的氣體交換和代謝廢物的清除。而冠脈微循環疾病(Coronary microvascular disease，CMD)是指在各種致病因素的作用下，微循環系統中的前小動脈、微小動脈等血管出現了結構或功能性的異常，從而引起的一系列有心肌缺血證據的臨床綜合征。本文將從西醫和中醫兩個角度出發探討CMD的相關機制及目前常用的診斷方法，并對臨床上常見的CMD現象進行臨床特點和治療的分析。

1 西醫對CMD機制的認識

心臟冠脈的供血系統由心外膜的大動脈和微循環系統共同組成。正常情況下，心外膜的血管在沒有阻塞時對冠脈血流量(CBF)的阻力很小，大約只占10%，而微循環中的前小動脈和小動脈約占冠狀動脈總阻力的80%，毛細血管和小靜脈占總阻力的10%[1]，這就表明整個微循環系統才是調節心臟血流的主要存在。

1.1 微循環的結構改變 諸多研究均提出，吸煙、高血壓、高血脂、高血壓是心血管疾病的危險因素，這些危險因素若沒有及時有效的控制，隨著病情的不斷進展，微循環系統的血管會發生肥大性的重構，從而使管腔狹窄，微循環的阻力增加，冠脈的血流儲備將顯著下降，最終導致心肌的血流灌注明顯減少，而減少的血流灌注又會使血管稀疏，從而進一步減少了心肌血流灌注。已有研究表明NADPH氧化酶在心血管重構中起著重要的作用，在血流動力學發生改變之后，NADPH氧化酶含量增高，它可以通過增加活性氧(ROS)和一些炎癥因子的合成(如IFN-γ、IL-6等)來參與血管的氧化應激，從而損害血管，促進血管重構，在肥厚型心肌病、動脈高壓患者身上多見這種彌漫性的微血管重構[2]。其他的結構異常還包括血管內阻塞、血管壁的浸潤、血管稀疏以及血管周圍的纖維化等[3]。

1.2 微循環的功能改變 微循環血管功能性的改變可以分為內皮依賴性和非內皮依賴性。內皮依賴性的功能性改變主要是各因素影響了血管內皮的功能，如血管內剪切力、ROS、血管周圍的脂肪組織、AMP激活的蛋白激酶、鉀通道、P2Y2受體等因素發生改變后使得內皮細胞釋放的舒張因子(前列腺素、NO、內皮源性超極化因子等)出現不同程度的減少，同時由于氧化應激的增加也會使血管內皮釋放許多收縮血管的因子(內皮素-1、血栓素A2等)[4]。這些機制共同作用導致微血管的舒張功能出現明顯障礙，血管內阻力增加，心肌血流灌注明顯減少。目前對于非內皮依賴性的功能性改變主要包括平滑肌的功能障礙、自主神經功能障礙以及血管內的阻塞。

1.3 血管外因素 導致CMD的另外一個重要機制就是血管外的因素。心臟的血流灌注主要在舒張期，任何能夠使舒張期心室內壓力高于動脈壓的因素都會使心臟舒張期的時間縮短，從而使得心肌內外膜的血流灌注受到影響，常見于主動脈狹窄、肥厚性心肌病、動脈高壓的患者。微循環血管主要走行于心肌及內膜中，這些患者常常因為心室壓力增大以及心肌細胞的肥厚，使微血管受到擠壓。同樣，行心臟手術的患者也會因為心肌局部組織的水腫對冠脈微血管產生壓迫，從而使微循環的阻力增加。因此管腔外的壓力增大以及心臟舒張時間的縮短都有可能會導致CMD的發生。

2 中醫對CMD機制的認識

2.1 中醫絡病理論 絡病學說首次見于《內經》，發于仲景，逐漸成于明清。此后，吳以嶺院士在此理論上建立了“三維立體網系統”，對現代絡病理論學說進行了詳細的概括與總結，提出了“脈絡—血管系統病”的概念[5]。中醫認為絡脈是微循環系統結構和功能的統一，《靈樞·脈度》言：“經脈為里，支而橫者為絡，絡之別者為孫”，這同西醫血管神經網絡的描述是相符的。絡病有著纏綿難愈、病程遷延的特點，病久正氣不足，邪氣入絡，必有痰瘀阻滯于內，最終在多種因素的共同作用下導致絡脈瘀阻，血管內皮損傷，引起微循環血管的舒縮功能異常。由于絡脈本身就易瘀易滯，從而在一定程度上增加了微循環的阻力[6]。

2.2 中醫氣血理論 心主血脈，是指心臟具有推動血液在脈管中運行的作用，但心臟的正常搏動還依賴于陽氣的溫煦，因此只有陽氣充沛才能保證心臟正常的主血脈作用，由此可見心、氣、血、脈之間有著密不可分的關系。張璐[7]在《張氏醫通》中提出“蓋氣與血，兩相維附，氣不得血則散而無統，血不得氣則凝而不流?！贝酥莱隽藲庋g有著相互依存、相互為用的關系。氣血調和則血行通暢，絡脈得養，心肌灌注得以充足；氣血不和，血液凝之不行，心絡失養，心肌灌注異常，出現胸痛癥狀。

3 CMD的診斷

目前為止，還沒有任何一項技術可以可視化地觀察冠脈微循環，因此只能借助現有的一些醫療手段來間接評估微血管的功能。常用的方法就是無創性檢查技術和有創性檢查技術兩種。

無創的檢查包括結合臨床癥狀和相關檢查(例如：心電圖的回落速度)來進行綜合的評估，正電子發射計算機斷層顯像(PET)、心臟核磁共振成像(CMR)、經胸多普勒超聲心電圖(TTDE)、放射性核素心肌灌注顯像(MPI)等。

現有常用的有創檢查技術包括冠脈血流儲備(CFR)、微循環阻力指數(IMR)、血流儲備分數(FFR)、心肌聲學造影(MCE)等。其中CFR是測量心外膜大血管和微循環血管的一個綜合方法，在心外膜血管有阻塞時，對微循環功能的評估就會存在限制，而且CFR的檢查易受心肌代謝、血壓及舒張時間的影響，且可重復性差。相較而言，IMR因不受心外膜血管狹窄程度、血壓、心率以及心肌收縮力的影響，故可以更好地判斷微循環的功能。

4 臨床常見的微循環障礙性疾病

4.1 CMD與急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)

4.1.1 臨床特點：STEMI是一種嚴重危及患者生命安全的疾病，而直接經皮冠脈介入治療(PPCI)是目前公認實現STEMI再灌注的最佳治療方式，很多患者在時間窗內及時開通堵塞的冠脈血管可以得到很好的治療，但是其最終成功率卻取決于冠脈微循環的結構及功能的穩定。相關研究顯示，部分STEMI的患者經過快速的血管開通后，心肌血流可以及時的恢復，但仍然會有5%～25%的患者在術中出現慢血流或無復流現象[8]。這說明PPCI并不能夠使全部的受損心肌及冠脈微循環的血流恢復正?；鳶TEMI患者術后出現慢血流或無復流現象的機制主要在于缺血、再灌注、遠端栓塞以及個人易得性等各種綜合因素的影響。若慢血流或無復流現象長時間未能緩解，會導致微循環血管的舒縮功能異常，最終使心肌細胞逐漸地丟失，導致心力衰竭的發生。同時冠脈微循環的障礙也是造成PPCI術后再次發生心肌梗死及心源性猝死的原因之一。

4.1.2 治療：西醫對于STEMI患者，術前會給予強化他汀和抗血小板藥物，術中選擇性給予替羅非班、腺苷、維拉帕米、尼可地爾等藥物，或者是應用一些器械保護(如主動脈球囊反搏、應用遠端保護裝置、X-Sizer導管等)[9]，以此來減少術中慢血流或無復流現象。劉慶榮等人[10]對50例擇期進行PCI的患者進行隨機對照實驗，實驗組在常規的西藥治療基礎之上加以丹紅注射液，并分別在術后的7d和6個月后測量IMR，結果顯示，IMR均值較基線均值有降低，說明中西醫的結合治療可以明顯改善冠脈微循環的障礙。那世敬等人[11]通過在PCI術前預處理注射參附注射液，預處理之后可以明顯改善急診PCI術中的心肌血流灌注，降低冠脈無復流的發生率及術后主要不良心血管事件的發生。有研究[12]也證實中藥參附注射液可以改善血管內皮依賴的舒縮功能障礙，通過提高一氧化氮合酶(eNOS)的水平，增加NO的合成與釋放，降低內皮素-1(EF-1)的水平，從而改善血管的舒縮功能。

4.2 CMD與X綜合征

4.2.1 臨床特點：近40多年對于MVA的研究，使得現在臨床上CSX的發現率越來越高，這類患者常因反復的胸痛于醫院就診，相比于有冠脈狹窄的心絞痛患者，CSX有著更好的預后，雖然長期預后不一定會包括死亡率的明顯增加，但對生活質量始終會有一定程度的影響，心腦血管事件的發生率也會明顯的增加。流行病學顯示CSX在女性中多發，圍絕經期更多見，有關女性缺血綜合征評價(WISE)顯示，有胸痛但冠脈造影正常的患者中，有47%的女性患者都存在冠脈微循環障礙[13]。臨床主要表現為典型勞累后的心絞痛；胸痛時間可持續10min以上，含服硝酸甘油的效果不佳；運動后出現ST段的壓低，但冠脈造影未見明顯的狹窄。CSX的最終診斷需要排除其他原因誘發的心外膜冠脈痙攣以及由其他疾病(如肥厚性心臟病、擴張性心肌病、高血壓性心臟病等)導致的胸痛。

4.2.2 治療：CSX的治療主要是改善患者的臨床癥狀以及提高生活質量，目前西醫是基于機制出發對CSX進行治療，如使用抗血小板藥物、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、硝酸鹽類藥物，以及近幾年新型的血栓調節蛋白及雌激素的治療等。Mao HM等人[14]對通心絡膠囊進行系統評價和Meta分析發現在常規西藥治療的基礎上加以通心絡膠囊可以改善CSX患者的心電圖，緩解心絞痛的癥狀，其機制可能是通過調節內皮素-1、氧自由基和一氧化氮的血濃度有關。麝香保心丸因具有芳香溫通、強心益氣的作用，在治療心血管疾病上有著獨特的作用。陳小林等人[15]在西醫藥物基礎上加以此藥，最終發現在治療6個月后，治療組的IMR明顯低于對照組，FFR明顯高于對照組，證實了麝香保心丸可以通過降低微循環的阻力來改善CSX的心肌缺血表現。

5 總結及展望

雖然現代醫學對于冠脈微循環的機制研究已經有了比較明確的方向，但目前已有的西醫方法針對CMD治療仍未達到可期望的效果。本文中提及的丹紅注射液、參附注射液、通心絡膠囊、麝香保心丸這些中成藥的制劑當中或有辛溫通絡，或有益氣活血的藥物，如丹參、人參、紅花、附子、麝香、肉桂、水蛭、全蝎等?，F有研究發現這些中藥制劑可以多靶點作用于微循環，且有著明顯的療效及安全性。中藥制劑很少單獨應用進行CMD治療，西醫的療效又欠佳，而中西醫結合治療不論是在緩解患者臨床癥狀還是改善客觀檢查指標方面都有著明顯的優越性，兩者優勢互補，為廣大CMD的患者帶去了福音。以望后期的研究在改善患者生活質量的基礎上找到治愈CMD的突破口，實現最終的藥物精準治療。