輕型卒中患者的溶栓治療進展

閆然，熊云云，3，李子孝，3，4

1990-2017年我國卒中患病率和發病率呈持續上升趨勢，2005-2015年我國住院醫療服務需求增加接近6倍（66.7/10萬人年～372.8/10萬人年）[1]。輕型卒中占缺血性卒中比例高達50%[2]，且增加致殘和復發的風險[3]。僅僅依靠抗血小板藥物等二級預防治療，即便是非致殘性輕型卒中患者也仍有29%預后不良[4]。因此在臨床實踐中，越來越多的醫師希望通過溶栓治療來改善患者預后[5]。受限于較輕的癥狀及溶栓后出血風險，目前輕型卒中患者接受溶栓治療的比例較低[6]。既往研究對溶栓治療在輕型卒中患者中的療效及風險存在爭議，部分研究認為輕型卒中患者接受溶栓治療與否對其預后無顯著影響，也有研究認為輕型卒中患者可從溶栓治療中獲益。本文對既往研究進行總結，旨在為臨床醫師進行溶栓決策提供參考。

1 輕型卒中的定義及流行病學

目前，輕型卒中的定義及標準尚不統一。大部分研究采用了NIHSS評分≤5分[4，6-7]或NIHSS評分≤3分[8-10]這兩種標準。但單純使用NIHSS評分定義輕型卒中有一定局限性：①NIHSS評分不能反映顱內外血管狀態及腦組織灌注狀態；②NIHSS評分偏向于左大腦半球的梗死；③對后循環缺血癥狀的評估能力不足，評分不能反映卒中嚴重程度；④NIHSS評分可能過于集中于對某一亞項嚴重神經功能缺損的評估；⑤NIHSS評分無法評價患者認知、抑郁等神經功能缺損表現。這些局限性導致單純使用NIHSS評分對患者預后做出的預測不夠準確。一項來自中國卒中中心聯盟（Chinese Stroke Center Alliance，CSCA）登記數據庫的研究結果顯示，NIHSS評分≤5分或≤3分定義的輕度缺血性卒中患者的臨床特征和短期臨床預后并無不同，兩者在院內全因死亡、卒中復發和出血方面無顯著差異[11]。

還有學者提出使用影像學的方法定義輕型卒中。研究顯示，頭顱MRI的DWI序列顯示的病灶特點與TIA或輕型卒中后卒中復發的長期風險增長密切相關[8]。美國國立衛生研究院卒中自然史（Natural History of Stroke，NHS）指出輕型卒中患者在一開始經MRI評估后進行溶栓治療相對安全，且癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）發生率僅為0.8%[12]。不過，MRI檢查可能造成更長的延誤時間，如果使用影像學方法定義輕型卒中并指導溶栓治療決策，可能會延誤溶栓治療時間。

中國國家卒中登記數據庫（China National Stroke Registry，CNSR）Ⅰ期（2007-2008年）和Ⅱ期（2012-2013年）比較研究顯示：我國卒中患者NIHSS評分較前降低（NIHSS評分中位數5分vs4分），提示輕型卒中患者比例可能升高[13]。在CSCA登記納入的全國1576家醫院43萬住院卒中患者中，35萬（81%）為缺血性卒中，其中高達50%為輕型卒中（NIHSS評分≤3分）[2]。在美國，超過一半的缺血性卒中患者在首次出現癥狀時表現為輕型卒中（NIHSS評分≤3分）[14]。可見輕型卒中造成的疾病負擔沉重且有增加趨勢。

2 輕型卒中的溶栓治療現狀

國際性TIA注冊隊列（TIA registry.org）研究納入21個國家的4789例TIA或輕型卒中（mRS評分＜2分）患者，其結果顯示輕型卒中患者3個月復發風險可高達11.0%[15]。在CNSR中，輕型卒中患者早期神經功能惡化的發生率高達15.2%[16]。因此，輕型卒中作為最常見、最不穩定的缺血性卒中亞型，成為卒中防控的重要關口。

靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中患者發病4.5 h內的首選治療方式，臨床癥狀較輕或癥狀迅速改善是在治療窗內卒中患者未進行溶栓治療的主要原因之一。Romano等[6]2015年的回顧性分析發現，發病4.5 h內到院的輕型卒中（NIHSS評分≤5分）患者中僅有13.5%接受了靜脈溶栓治療。Khatri等[4]2012年的回顧性研究指出，未接受溶栓治療的輕型卒中（NIHSS評分≤5分）患者有29%預后不良。近年來隨著臨床對輕型卒中高致殘性的認識不斷增加，輕型卒中患者接受阿替普酶溶栓治療的比例也在不斷升高[5]。

多項研究表明輕型卒中患者接受溶栓治療利大于弊，但也有一些研究持反對意見。2005年美國國立神經病學與卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）rt-PA卒中研究的回顧性分析證明：與安慰劑組相比，溶栓組均能從靜脈溶栓中獲益，獲得良好結局的比例明顯高于安慰劑組，而溶栓組36 h內sICH的發生率為0.5%～4.0%（安慰劑組為0）[17]。2014年的一項薈萃分析顯示，無論卒中程度如何，在發病4.5 h內給予阿替普酶治療均可顯著改善患者預后且早期治療可獲益更多，但會增加致命性顱內出血風險[18]，但這項薈萃分析包含的9項研究中僅第三次國際卒中試驗（the third international stroke trial，IST-3）包含非致殘性輕型卒中患者，因此，其結果并不對所有輕型卒中患者有指導意義。美國“跟著指南走”（get with the guideline，GWTG）卒中登記的回顧性分析對5910例輕型卒中（NIHSS評分≤5分）患者溶栓治療的安全性進行評價，發現溶栓治療后患者死亡率（1.3%）及相關并發癥的發生率（sICH發生率為1.8%，危及生命或重度全身性出血發生率為0.2%，其他嚴重并發癥發生率為1.8%，不明原因并發癥發生率為2.4%）都較低，但有約30%接受溶栓治療的輕型卒中患者出院時不能獨立行走[6]。一項來自韓國的研究表明接受靜脈溶栓治療的輕型卒中患者90 d預后顯著優于未接受靜脈溶栓治療者，且sICH發生率無差異，3個月死亡風險亦無明顯差異[19]。IST-3研究顯示溶栓組靜脈溶栓后前6個月存活與功能獨立比例高于對照組，且無sICH發生，但良好結局兩組無差異[20]。2010年美國NINDS的另一項回顧性分析表明輕型卒中（NIHSS評分≤5分）患者溶栓組及安慰劑組的治療結局無顯著性差異，但溶栓組有1例sICH（2.4%），安慰劑組無sICH[21]。rt-PA治療輕度癥狀缺血性卒中的潛力（potential of rt-PA for ischemic strokes with mild symptoms，PRISMS）研究認為，阿替普酶溶栓組與阿司匹林組相比未提高非致殘性輕型卒中患者3個月良好預后的比例，且溶栓組有更高的sICH風險[22]。

鑒于目前的研究結果和結論，美國心臟學會（American Heart Association，AHA）/美國卒中學會（American Stroke Association，ASA）“急性缺血性卒中患者早期管理指南2019”及歐洲卒中組織（European Stroke Organisation，ESO）“急性缺血性卒中靜脈溶栓指南2021”均推薦對有致殘癥狀的輕型卒中患者使用rt-PA，而不推薦對非致殘性輕型卒中患者進行溶栓治療[23-24]。

目前輕型卒中溶栓治療的臨床研究大多數局限于回顧性分析且樣本量較小。PRISMS研究為目前唯一發表的隨機對照臨床試驗，但由于經費限制，研究提前終止，入組人數不足，最終并未得出確切結論，且最終入組人群中有10%缺失3個月mRS隨訪。選擇的對照組為單藥（阿司匹林）抗血小板治療，而沒有采用目前指南推薦的雙抗治療（阿司匹林+氯吡格雷）。

也有學者提出替奈普酶可能是輕型卒中更為理想的溶栓劑。替奈普酶是rt-PA的多點變異體，是第三代靜脈溶栓藥物，具有半衰期長、特異性高、使用方便及不良反應少等特點。2012年，澳大利亞替奈普酶與阿替普酶治療急性缺血性卒中（tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke，TAAIS）研究首次證實了替奈普酶相對于rt-PA能為缺血性卒中患者帶來更高的血管再通率和更好的臨床結局，且不增加出血等不良事件風險[25]。挪威替奈普酶卒中試驗（Norwegian tenecteplase stroke trial，NOR-TEST）相關結果表明替奈普酶治療輕型卒中是安全可行的，且療效不劣于阿替普酶[26]。目前正在進行的抗血小板藥物與rt-PA治療輕型急性缺血性卒中比較（antiplateletvsrt-PA for acute mild ischemic stroke，ARAMIS）研究（臨床試驗注冊號：NCT03661411）比較阿替普酶與雙抗（阿司匹林+氯吡格雷）治療輕型卒中的有效性和安全性；輕型和快速改善卒中研究（mild and rapidly improving stroke study，MaRISS）（臨床試驗注冊號：NCT02072681）意在探討發病4.5 h內的輕型卒中患者應用阿替普酶溶栓治療的遠期預后；伴血管閉塞的輕型缺血性卒中替奈普酶與標準治療的隨機對照試驗（a randomized controlled trial of tenecteplase-tPA versus standard of care for minor ischemic stroke with proven occlusion，TEMPO-2）（臨床試驗注冊號：NCT02398656）意在比較替奈普酶和抗血小板治療對輕型卒中患者的療效：這三項研究將為輕型卒中患者的溶栓治療提供更多的臨床證據，結果值得期待。

3 輕型卒中溶栓預后的影響因素

溶栓治療在輕型卒中患者中的應用目前還存在很大爭議。有必要對輕型卒中患者預后不良的相關因素進行總結，以便更全面地評估溶栓治療對輕型卒中患者的意義。

3.1 溶栓治療時間窗 一般將溶栓治療時間窗分為0～3 h及3～4.5 h。但Romano等[6]的研究指出溶栓治療時間窗對輕型卒中患者溶栓短期預后及并發癥發生率（0～3 h和3～4.5 h溶栓患者死亡率1.3%vs1.3%，P=0.79；sICH發生率2.0%vs1.4%，P=0.20）無顯著影響，僅3～4.5 h不明原因并發癥的發生率升高（2.1%vs3.3%，P=0.01）。國際卒中溶栓注冊中心卒中治療的安全實施（safe implementation of treatments in strokeinternational stroke thrombolysis registry，SITS-ISTR）研究也表明溶栓治療時間窗對輕型卒中患者溶栓治療后sICH發生率（8.6%vs7.4%，P=0.36）無顯著影響，甚至3～4.5 h溶栓的患者功能預后（50.1%vs60.3%，P=0.0001）更佳[27]。可見與整體卒中人群不同，0～3 h及3～4.5 h的溶栓治療時間窗對輕型卒中患者有效性及安全性結局的影響并不顯著。

3.2 致殘癥狀體征 在進行臨床決策時，輕型卒中是否溶栓很大程度上取決于患者癥狀是否為致殘性的。當患者出現嚴重致殘性神經功能缺損，如完全性偏盲、嚴重失語、視覺忽視、任何無法持續性抵抗重力的肢體無力等癥狀時[17]，即使NIHSS評分≤3分或≤5分，目前的多部指南都推薦對其進行靜脈溶栓治療[23-24]。2014年一項包括9項研究的薈萃分析結果同樣支持rt-PA在有致殘癥狀的輕型卒中患者中應用[18]。目前尚無研究支持對非致殘性輕型卒中患者使用靜脈溶栓治療是獲益的[22]。但在一些特殊患者中，如輕型卒中有大血管閉塞者，或神經體征改善迅速但仍處于失能狀態的輕型卒中患者，建議使用rt-PA靜脈溶栓[28-29]。目前尚無對上述兩種特殊類型患者進行溶栓治療的隨機對照研究，仍需進一步的研究探究rt-PA靜脈溶栓治療對于各類非致殘性輕型卒中患者是否有意義。

3.3 NIHSS評分 阿司匹林或替格瑞洛治療急性卒中或TIA與患者預后（acute stroke or transient ischemic attack treated with aspirin or ticagrelor and patient outcomes，SOCRATES）試驗的二次分析證明NIHSS評分是輕型卒中（NIHSS評分0～5分）患者溶栓治療后致殘的預測因子[7]。Romano等[6]研究也顯示輕型卒中（NIHSS評分0～5分）患者NIHSS評分與溶栓治療后出院結局（獨立行走、回家、住院時間≥3 d）呈負相關，與sICH及其他并發癥（惡性水腫、血管性水腫、卒中復發及其他需要額外的醫療干預或延長住院時間的并發癥）無相關性。Leira等[30]研究發現輕型卒中（NIHSS評分0～6分）患者NIHSS評分與溶栓治療3個月良好預后結果（GCS評分為1分且Barthel指數評分為19～20分）呈負相關。但也有研究表明，即使NIHSS評分為0分時，患者仍可能在12個月內經歷卒中復發而導致癥狀惡化[31]。NIHSS亞項評分對預后的影響目前尚無一致結論。SOCRATES試驗顯示肢體無力亞項評分與致殘率的相關性較其他亞項更高[7]，但Leira等[30]認為NIHSS亞項評分不是輕型卒中患者長期預后的獨立預測因子，NIHSS評分即便在0～5分的范圍內仍然對輕型卒中患者溶栓預后有一定預測作用，但NIHSS亞項評分對輕型卒中溶栓預后的影響目前尚存在爭議。

3.4 病因學分型 輕型卒中的病因學分型目前還存在爭議。NINDS發現，與所有卒中患者相比，輕型卒中患者腦小血管病（29.3%vs7.8%）及其他類型（6.9%vs3.2%）患者比例明顯升高，大動脈粥樣硬化（13.8%vs21.6%）、心源性（29.3%vs39.6%）及未知原因（20.7%vs27.9%）卒中患者比例顯著降低[21]。PRISMS研究結果同樣支持輕型卒中最常見的發病機制是腦小血管病（36.6%）[17]。而來自亞洲的兩項研究都認為大動脈粥樣硬化是輕型卒中最常見的（46.5%，33.2%）病因亞型[19，32]。

多項研究均支持大動脈粥樣硬化性輕型卒中患者復發風險更高[15，33]，且接受靜脈rt-PA治療后可能獲益更多[33]。Wang等[34]研究發現rt-PA溶栓治療對沒有串聯狹窄閉塞的大動脈粥樣硬化性輕型卒中患者更有益，可改善其90 d良好功能預后（未溶栓治療vs溶栓治療為64.4%vs88.4%）。

3.5 其他影響因素 除溶栓治療時間窗、致殘癥狀體征、NIHSS評分、病因學分型等目前研究較多的因素之外，還有一些其他因素與輕型卒中患者溶栓預后相關。人口統計學方面：年齡[6，35-36]、女性[35，37]、非裔美國人[6，10]；到院情況方面：乘救護車到院[6]、非工作時間到院[6]；既往病史方面：糖尿病[6，35-37]、高血壓[35-37]、脂代謝紊亂[6]、頸內動脈狹窄[6]、冠心病[35-36]、持續性或陣發性心房顫動或心房撲動[35-36]、心力衰竭[6，35]、既往卒中[35-36]；臨床表現方面：意識障礙[6]、ABCD2評分≥6分[15]、多發腦梗死[15]、急性感染[35]、復發卒中[37]及合并心肌梗死[37]也是輕型卒中患者溶栓治療預后不良的影響因素。對多種影響因素的綜合探索有助于早期識別預后不良的輕型卒中患者、改善臨床預后。

本文對輕型卒中的定義及流行病學、溶栓治療現狀、預后影響因素進行總結，發現在目前研究中，輕型卒中患者溶栓治療的有效性及安全性均存在很大爭議。大部分研究受限于樣本量較小且為回顧性研究得出的結論參考性不高，唯一一項隨機對照臨床試驗，由于提前終止亦無法提供高級別的證據。因此，期待將來會有更多大樣本、多中心、前瞻性、隨機臨床試驗來為輕型卒中患者溶栓治療的臨床實踐提供更多循證醫學證據。

【點睛】輕型卒中患者比例很大且預后不佳，目前研究對輕型卒中患者溶栓治療的有效性及安全性均存在很大爭議，期待進一步高質量的研究為臨床實踐提供更多依據。