慢性阻塞性肺疾病合并輕度認知障礙研究進展

王童 郭晉瑜 劉學軍

1山西醫科大學,太原 030000;2山西醫科大學附屬第一醫院老年病科,太原 030000

COPD是以持續的呼吸道癥狀及氣流受限為特征的,可以預防和治療的常見病。研究證明,COPD在中國已成為第三大死亡原因,且其患病率可達8.2%。然而在COPD患者中僅有35.1%進行了診斷,6.5%進行過肺功能的測定[1],這種低就診率、低診斷率導致患者病程持續進展,從而出現了多種并發癥或合并癥,極大的影響患者的生存率及生活質量。除此之外,COPD患者往往有多種合并癥,例如焦慮、抑郁、骨質疏松癥、心血管疾病、肺癌和輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)等。

MCI是指記憶力或其他認知功能進行性減退,但不影響正常的生活能力,且未達到癡呆的診斷標準的綜合征。目前有許多研究證明,慢性疾病更容易合并MCI。一項研究調查了4 375例中國老年人[2],結果顯示,在3年時間內對于COPD人群MCI發病率為18.8%,而非COPD人群MCI發病率為14.6%,COPD比非COPD患者MCI及癡呆風險要高很多。另一項Yohannes等[3]的薈萃分析指出,COPD合并MCI的患病率為25%,即每4例COPD患者中即有1例MCI患者。有研究認為,COPD患者的認知功能障礙主要表現在執行力、記憶力、注意力等方面[4]。而這些認知功能的損害會極大影響到患者的治療依從性及自我管理。此外,也有研究認為某些領域的認知功能受損可能是COPD患者病死率的預測因子[5]。盡管目前已經認識到MCI的重要性,但對于COPD合并認知障礙的理解仍不夠全面。因此,本綜述旨在描述COPD合并MCI的重要機制及其目前的治療方法,以期幫助指導臨床實踐。

1 COPD引起MCI的可能機制

1.1 缺氧 一項薈萃分析指出,COPD患者缺氧的嚴重程度與認知障礙呈正相關[6]。目前認為可能的機制有以下幾點:(1)神經損害:現有的研究認為,在正常情況下,N-甲基-D-天冬氨酸受體是突觸可塑性、神經元發育和突觸傳遞的重要調節因子。在缺氧狀態下,谷氨酸的過度釋放激活,導致突觸外的N-甲基-D-天冬氨酸受體持續激活,從而引起神經損傷及細胞死亡[7]。另一項Dodd[8]的研究指出缺氧可以影響氧依賴酶的活性,其在神經遞質乙酰膽堿的合成中起重要作用,從而導致神經元功能障礙。(2)腦血流量:當人體處于靜息狀態時,大腦仍需要15.0%血液供應及20.0%的總氧供應來維持代謝活動[9],同時大腦對缺氧也是極其敏感的。因此在缺氧情況下,腦血管收縮,腦血流量增加從而代償性保證大腦灌注及氧供應,但大腦對腦血流的調節是相當復雜的。Lawley等[10]的研究表明,在長時間缺氧狀態下,即使整個大腦的血流量及氧供應可以維持正常,部分大腦區域(與大腦默認網絡有關)如后扣帶回等仍會出現血流量減低,導致這些區域灌注不足,神經活動減弱,從而引起認知功能障礙。另一項研究證明,與單純缺血相比,缺血與缺氧同時存在會造成更為嚴重的腦室周圍白質損害,從而影響認知功能[11]。

1.2 吸煙史 吸煙是COPD常見的誘因之一。有研究認為當前仍吸煙者發生認知損害的風險要遠高于過去吸煙者及從不吸煙者[12]。目前認為吸煙影響認知功能的機制主要有:(1)尼古丁。煙草中的尼古丁是一種可以讓人上癮的物質,當吸入香煙時,尼古丁從口腔進入大腦只需要10～20 s[13]。有研究表明,尼古丁通過與尼古丁受體結合,刺激血管內皮釋放NO,使血管擴張,導致血腦屏障的血管通透性增加,損害大腦的穩態[14]。此外,慢性尼古丁暴露可以通過氧化應激抑制NO的合成,從而影響腦血流灌注,影響認知功能[15]。(2)其他成分。燃燒的煙草煙霧中含有許多活性氧成分,導致體內活性氧蓄積[16],同時香煙煙霧中的成分可以激活全身炎癥反應,導致白細胞聚集,以中性粒細胞及單核細胞為主,中性粒細胞可以產生自由基,這些共同導致血管內皮受損,從而影響腦血流[15]。同時吸煙時體內血小板活化因子、兒茶酚胺、血栓素增加,導致血小板激活[17],且血管內皮受損,共同導致血栓形成風險增加,從而造成腦損傷,影響認知。

1.3 高碳酸血癥 盡管許多研究已經證明COPD與MCI的關系,但是對于高碳酸血癥在其中的作用研究較少。一項動物實驗證明,高碳酸血癥的老年大鼠會出現空間記憶的損傷,這與血管對二氧化碳的反應性降低或毛細血管數量減少有關[18]。對于COPD患者,在炎癥、低氧等作用下,血管內皮功能受損,這導致血管對二氧化碳的反應性降低,影響血管擴張,從而造成認知障礙[19]。此外,高碳酸血癥也會導致自由基的產生,從而損傷神經元[20]。但是也有一些研究認為高碳酸血癥與認知障礙關系不大[21]。

1.4 睡眠障礙 COPD患者可能由于喘息及夜間咳嗽等癥狀造成夜間睡眠覺醒或入睡困難。一項薈萃分析表明隨著年齡的增長,睡眠障礙對認知功能的影響增加,其中記憶功能的下降與睡眠障礙有顯著相關性[22]。其可能的機制與突觸可塑性有關,Raven等[23]認為睡眠剝奪導致海馬區域的環磷酸腺苷減少,減弱依賴于蛋白質的海馬區域的突觸功效,從而影響記憶功能。

1.5 其他 營養狀況、炎癥因子、病程長短及是否急性加重、飲酒等均會影響COPD患者的認知功能。

2 MCI對COPD患者治療依從性的影響

2.1 自我管理 在許多慢性疾病中自我管理尤其重要。在COPD患者中,自我管理包括了癥狀監測,保持健康的生活方式和心理以及應對疾病對日常生活、情緒和人際關系的影響[24]。目前研究最多的是吸入器的正確使用。Turan等[25]的一項橫斷面研究表明,較低的認知功能可能是影響吸入器的正確使用的重要因素,這對患者的自我管理產生負面影響。另一項薈萃分析表明,認知功能受損的患者吸入器的使用能力下降,且與執行功能受損更為相關[24]。吸入器使用不當可能導致藥物劑量不足,患者生活質量不能得到改善,增加急性加重率及再入院率,從而增加家庭經濟負擔。因此,對于COPD患者,若治療效果欠佳,要考慮到患者是否有合并MCI的可能,并進行相關認知功能的篩查,對于COPD合并MCI患者,要更關注于給患者選擇合適的吸入器并進行吸入器正確使用的指導。

2.2 藥物不依從性 對于慢性病患者,服用的藥物較多,在正確的時間以正確的方式服用正確數量的藥物對療效至關重要,而這需要依賴執行功能和記憶功能。執行功能可以描述為能夠制訂目標、計劃完成和有效執行的能力[4],即可以完整的制訂一項服藥的計劃并順利執行,其中好的記憶功能更加可以保證按時的執行這個計劃。Insel等[26]對95例老年人進行了一項為期8周的前瞻性研究,結果表明執行功能及記憶功能與服藥的依從性密切相關。而另一項薈萃分析也證明,認知功能不全是藥物不依從性的危險因素[27]。通過這些研究可以認識到,對于老年COPD合并MCI患者,本身老年人由于靈巧性、記憶力、聽力和視力的正常下降就會有不依從的風險,而認知功能受損可能會加劇這些影響[28],由此導致治療效果欠佳,再入院率增加。因此,對于COPD患者,早期進行認知功能的篩查,并制訂針對性的用藥方案及護理更為重要。

3 COPD合并認知障礙的評估

MCI的診斷是通過臨床診斷及認知功能損害的客觀證據得出,其中客觀證據來自認知測驗。目前認為總體認知功能評估有簡易精神狀態檢查表(Mini-Mental State Examination,MMSE)及蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA),MMSE是應用最多的檢測工具。然而許多研究表明,MoCA對于區分MCI及健康人要優于MMSE,Pinto等[29]的一項薈萃分析表明,雖然對于區別輕度阿爾茲海默癥和正常人,兩種評估方法的敏感度接近,但是對于區別正常老年人及老年MCI患者,MoCA要明顯優于MMSE。對認知障礙嚴重程度分級可以通過臨床癡呆評定量表評分:0分=無癡呆、0.5分=MCI、1分=輕度癡呆、2分=中度癡呆、3分=嚴重癡呆[30]。其次,對于COPD合并認知障礙患者各個認知領域的評估方法主要有:(1)記憶功能評估。包括Wechsler成人記憶量表、Rey聽覺詞語學習測驗等。目前研究認為詞語學習測驗能更好的區分正常人及遺忘型MCI,其敏感度和特異度為73.0%和71.0%[31]。(2)執行功能評估。研究發現改良后連線測驗對于區分正常人和MCI有更好的敏感度和特異度,此外常用的測驗還包括Stroop測驗、符號數字模式測驗等。(3)語言能力。常用的測驗包括Boston命名測驗、詞語流暢性測驗等。(4)視空間能力。畫鐘測驗、復雜圖形測驗是常用的測驗方法。此外,還可以對患者進行日常生活能力評估及精神行為癥狀評估。早期診斷及更準確的發現患者認知領域損害的類型更有利于針對性治療。

4 COPD合并認知障礙的治療方法

4.1 氧療 目前已有大量研究證明,低氧血癥是導致COPD患者合并MCI的機制,但是這種認知功能的損害是否是可逆性的,糾正缺氧是否可以改善認知功能?朱靜和徐維國[32]的研究證明家庭氧療可以降低COPD患者發生認知障礙的風險。而另一項橫斷面研究通過比較COPD患者長期氧療組與非氧療組的認知功能,表明非氧療組比長期氧療組整體認知功能偏低,這提示氧療可以改善COPD患者的認知功能[33]。另一項Hoiland等[34]的研究也證實了這個觀點,并且深入探究了氧療改善認知功能的機制,它提出低流量氧療雖然不會影響腦血流量,但可以增加大腦中氧氣的輸送,并改善腦血管功能,這也為缺氧導致腦血管功能受損的機制提出了一個可能的研究方向。盡管目前相關研究較多,但是仍缺少大樣本長程前瞻性的實驗證明長期家庭氧療對認知功能的改善情況。

4.2 肺康復 肺康復治療是一種綜合性多學科參與的治療方法,主要包括健康宣教,運動訓練,呼吸肌鍛煉,心理干預等,通過康復治療可以增強對疾病的認識,提高依從性,改善呼吸困難癥狀,從而減輕肺部及其并發癥[33]。一項針對COPD肺移植后的患者的前瞻性研究表明,肺康復訓練后患者的記憶力、執行力兩個認知域有較小的改善,這提示肺康復訓練不僅僅可以改善患者肺部情況,還可以改善認知功能[35]。另一項Pereira等[36]進行的一項前瞻性研究,是對34例COPD患者進行基線及3個月肺康復后的認知功能評估,結果再次證明了肺康復可以改善患者的記憶功能及執行功能。但關于認知功能是否可以從肺康復訓練中得到長期收益目前還沒有明確定義。

4.3 認知訓練 認知訓練是指通過對一個或多個認知域進行訓練以提升認知功能、增加認知儲備的一種非藥物認知治療措施[37]。Karssemeijer等[38]的一項隨機對照薈萃分析表明,積極的認知訓練可以改善健康老年人及MCI患者的認知功能。但目前針對認知訓練是否可以改善COPD合并的認知功能障礙的研究較少。Incalzi等[39]將入組的105例COPD患者隨機分為2組,其中一組給予6個月的認知訓練,通過比較對照組及干預組基線、6周、4個月、6個月的認知功能,發現僅僅言語流利性有所改善,這提示認知訓練可能并不能改善COPD患者的認知功能,這可能與開始時間、訓練時長等有關。但該研究結果也顯示患者的認知功能未下降,這提示認知訓練可能可以維持患者的認知功能,因此對于認知訓練是否可以改善COPD患者的認知功能仍需要進一步深入研究。

4.4 藥物治療 Min等[40]通過建立慢性間歇性低氧高碳酸大鼠模型,模擬COPD患者的病理生理過程,并根據是否給予Dl-3n-丁苯酞治療分為2組,結果表明,與未接受治療的大鼠相比,治療后的大鼠空間學習及記憶能力明顯改善。Feng等[41]的研究認為磷酸二酯酶抑制劑羅氟米特可以通過升高環磷酸腺苷通路及抑制炎癥通路等機制改善癡呆小鼠的認知功能。這些研究為COPD合并MCI患者的藥物治療方案提供了新思路。

5 總結

目前多項研究已經證明,對于COPD患者而言,吸煙、低氧、炎癥等因素均可能增加MCI的發生風險,而MCI的發生也導致了COPD人群更差的自我管理及藥物依從性,從而導致治療效果欠佳并影響COPD人群的生活質量。因此,對于COPD患者,不僅僅需要治療本身的疾病,還需要對其合并癥進行診治。MCI作為從認知正常到癡呆人群的過渡階段,在此階段,早期給予一定干預(如肺康復、認知訓練等)可以延緩甚至逆轉認知功能的下降,改善COPD患者的自我管理能力,提高患者的依從性,從而降低COPD患者的再住院率及病死率。但是由于人們通常認為隨著年齡的增長,記憶或者執行力下降是一個正常的過程,導致MCI的確診率不高,且對于COPD合并MCI的治療方法仍不夠明確,未來可以著眼于探究COPD合并MCI的更簡單準確的診斷方法、更精確的認知功能損傷情況,及進一步治療方法,尤其是非藥物干預如肺康復、認知訓練甚至兩者聯合對COPD患者認知功能(包括整體認知功能及各個認知域)、癥狀及預后改善情況的研究,以期為COPD患者提供更長程的、更有利的、更精確的綜合治療方案。

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