咳嗽高敏感綜合征的發病機制研究進展

陳哲 董榕

1江蘇大學附屬昆山醫院咳嗽實驗室,蘇州 215300;2東南大學醫學院生理與藥理學系,南京210009

慢性咳嗽定義為以咳嗽為唯一癥狀或主要癥狀,持續時間超過8周,胸部影像學檢查無明顯異常者。目前常見病因包括咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細胞性支氣管炎、胃食管反流性咳嗽及上氣道咳嗽綜合征等[1]。大部分患者針對病因治療后咳嗽均能得到有效緩解,但仍有一部分患者經過全面檢查后仍未能明確病因,咳嗽敏感性增高是此類患者的重要臨床與病理生理特征,臨床上則用咳嗽高敏感綜合征(cough hypersensitivity syndrome,CHS)的概念來描述此類慢性咳嗽患者。CHS的臨床特征主要表現為咳嗽,對一種或者多種咳嗽激發物如冷空氣、講話及氣味等敏感,咽喉部存在咳嗽沖動[2]。咳嗽敏感性是指機體在接受外界刺激(如化學、機械、溫度變化等)時,表現出來的咳嗽難易程度,即一些微小的刺激就可引起機體異于平常的劇烈咳嗽。咳嗽敏感性增高的機制尚不明確,對于CHS患者缺乏有效的治療手段,頻繁和持續的咳嗽嚴重影響患者生活與工作質量。因此,明確咳嗽敏感性增高的機制,對解決長期咳嗽給患者造成的痛苦有著重要的臨床與社會意義。

咳嗽是一種復雜的防御反射,由完整的反射弧參與完成。該反射弧的組成包含咳嗽外周感受器(分布于咽喉、氣管與支氣管、肺、胸膜、心包膜、胃、鼻及耳等器官)、傳入神經(主要是迷走感覺神經纖維,小部分感覺傳入纖維來源于頸髓下段與胸髓上段的背根神經節)、咳嗽中樞(低位腦干的咳嗽反射中樞與邊緣系統的高級調控中樞)[3]、傳出神經及效應器(膈肌、喉、胸部和腹肌群等),因此咳嗽反射的任意一個環節出現異常均可能引起咳嗽反射敏感性的增高,從而引發CHS。

目前有學者認為慢性咳嗽實質為一種神經病理性改變[4],可由包括炎癥、感染、過敏等在內的多種因素引起,其病理生理變化過程與慢性疼痛相似[5-6]。神經病理性疼痛是由于微弱的疼痛刺激可造成嚴重的疼痛感受,形成痛覺過敏,其高敏的機制研究分為外周致敏與中樞致敏,本文對于引起CHS咳嗽敏感性增高的神經機制亦從這兩方面進行綜述。

一、咳嗽反射與咳嗽敏感性——外周致敏

(一)氣道與肺的感覺神經通路

該通路主要包括咳嗽感受器與傳入神經(主要為迷走神經)。氣道的感覺神經可有多種分類,但目前普遍認為可分為無髓鞘且對化學刺激及辣椒素敏感、表達瞬時受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1)和神經肽為主的C纖維和有髓鞘且對機械刺激及ATP敏感的、表達P2X3為主的Aδ纖維。C 纖維主要來自于迷走神經頸靜脈神經節中的感覺神經元(假單極神經元),神經示蹤技術發現豚鼠頸靜脈神經節的纖維主要分布于喉部黏膜、氣管、主支氣管,即肺外氣道的感覺神經纖維主要由頸靜脈神經節中的肽能神經元發出;而Aδ纖維主要來自于迷走神經結狀神經節中的感覺神經元。其周圍突末梢位于氣道上皮細胞間或上皮下組織[7],中樞突則進入腦干,終止于二級神經元。

(二)炎性刺激正反饋地強化氣道的感覺傳入沖動

環境暴露過程中病原菌、香煙煙霧、污染顆粒、過敏源及胃食管反流等因素,可募集或活化氣道的炎癥細胞(肥大細胞、嗜酸粒細胞、成纖維細胞與氣道上皮細胞等),釋放大量的炎性介質(白三烯、緩激肽、神經營養因子、前列腺素及5-羥色胺等)作用于氣道感覺神經末梢上相應的受體,使感覺神經末梢上鈉離子通道開放,膜去極化產生動作電位,興奮活動增強,傳入沖動增多,進而引起咳嗽加劇[8-9]。

炎癥介質可導致氣道黏膜上皮細胞磷脂屏障受破壞,氣道神經末梢暴露過多,使咳嗽感受器過度活化;氣道內神經營養因子過度表達,誘導TRPV1非選擇性陽離子通道表達增加;前列腺素的代謝物以及腫瘤壞死因子α(TNF-α)等也可導致瞬時受體電位錨蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1,TRPA1)與TRPV1高表達。炎癥介質觸發鈣離子內流,促進感覺神經末梢內遞質囊泡出胞釋放神經肽,強化了氣道的神經源性炎癥,從而引發咳嗽的持續發生。這種正反饋式地刺激感覺神經纖維,使感覺傳入纖維的興奮沖動進行性地增加,使咳嗽反射傳入通路的效能不斷地增強,誘導咳嗽反射的敏感性增高,這種現象稱為“上發條”(wind up),是CHS患者咳嗽敏感性增高外周致敏的主要機制之一[8,10],相似于慢性疼痛外周致敏中相關傳入纖維與脊髓背角神經元的信息傳遞過程。

(三)氣道重塑及感覺神經纖維分布密度

Shapiro等[11]對22例慢性咳嗽患者與21名健康對照者采用了支氣管鏡下氣道活檢,對氣道神經進行三維建模,測量氣道神經密度(軸突長度)與復雜性(神經分支數量、神經肽表達),同時檢測嗜酸粒細胞過氧化物酶以觀察嗜酸粒細胞與神經密度之間的聯系,結果發現慢性咳嗽患者氣道的神經細胞長度和分支點在上皮細胞中顯著增加,但在上皮下卻沒有增加,表明慢性咳嗽患者氣道結構重構,發生了可塑性變化。基于此結果,該研究提出用支氣管熱成形術或對氣道壁應用射頻消融術消融可減少氣道感覺神經數量,可能對減少患者咳嗽有效果。在哮喘的氣道重構中,氣道嗜酸粒細胞可增加感覺神經密度,而慢性咳嗽患者氣道嗜酸粒細胞與感覺神經密度增加無關,表明在慢性咳嗽與哮喘的氣道感覺神經密度增加可能是不同機制的結果。

(四)微生物與氣體直接作用于氣道感覺神經末梢

病毒感染引起咳嗽的機制通常認為是病毒誘發的炎癥因子釋放,從而激活感覺傳入纖維。研究證實辣椒素敏感的迷走感覺傳入纖維神經元胞體中可合成干擾素(interferon,IFN)受體,IFN-β可結合該受體,導致胞漿內鈣離子改變,從而活化感覺傳入C 纖維,使其放電活動增加,表明干擾素對迷走感覺傳入纖維的急性激活可能是導致呼吸道病毒感染后咳嗽持續存在的重要機制[12]。結核桿菌提取物SL-1可直接激活小鼠與豚鼠氣道感覺神經元進而誘發咳嗽,若缺失SL-1的結核桿菌感染豚鼠則不引起咳嗽[13]。

SO2作為刺激性氣體,吸入肺后則溶解于氣道的組織液中,形成亞硫酸,使氣道局部酸化,感覺傳入C纖維末梢有酸敏感離子通道與TRPV1,均可與酸性物質結合,進而引起C 纖維興奮,放電活動增加,誘發咳嗽[14];予以酸敏感離子通道阻斷劑阿米洛利或TRPV1拮抗劑,則C纖維放電活動減少,咳嗽次數也明顯減少,若兩者聯合使用則阻滯效果更加明顯。所以,SO2刺激氣道是酸直接激活C纖維,使其傳入沖動增加,加劇咳嗽原因。

二、咳嗽敏感性——中樞致敏

(一)腦干咳嗽模式發生器與咳嗽高級調控中樞

呼吸節律起于腦干的呼吸神經網絡,包括延髓的背側呼吸組(孤束核等)與腹側呼吸組(包欽格復合體等)以及腦橋呼吸組,產生如同內臟自主活動的自主呼吸(非隨意運動),而腦干以上的丘腦、大腦皮質及邊緣系統可調控呼吸節律,如皮層經皮層脊髓束、皮層腦干束可隨意控制脊髓與腦干呼吸神經元的活動,以保證其他與呼吸相關的活動,如說話、唱歌、哭笑、咳嗽、吞咽等活動的完成,構成了呼吸高級調控中樞,從而使呼吸運動成為隨意運動,所以呼吸的產生與調節相較于其他系統更為復雜,它既是自主運動又是隨意運動。咳嗽是一種特殊的呼吸活動,腦干的呼吸網絡重構形成咳嗽模式發生器(cough pattern generator,CPG)。咳嗽相關的傳入沖動被投射到腦干呼吸網絡與位于延髓的二級神經元,主要為孤束核(nucleus of solitary tract,NTS)與三叉神經旁核(paratrigeminal nucleus,Pa5),被重新整合產生咳嗽運動模式,傳遞沖動至呼吸肌,產生反射性咳嗽,其中有2個延髓核團在咳嗽的產生中具有關鍵作用:尾側孤束核(caudal nucleus of solitary tract,c NTS)與尾端腹側呼吸組(caudal ventral respiratory group,c VRG)[15]。微量注射γ-氨基丁酸受體激動劑、α2-腎上腺素能受體激動劑等神經活性藥物到家兔延髓上述區域會引起咳嗽反射的下調,咳嗽次數減少,而微量注射P物質(NK1受體激動劑)、γ-氨基丁酸受體拮抗劑等可引起咳嗽反射的上調,咳嗽次數增加,表明c NTS和c VRG 在整個咳嗽運動模式的發生中都是必不可少的。功能影像學證實受試者吸入辣椒素誘發咳嗽后腦干內被激活的核團與嚙齒類動物實驗研究結果相一致[16]。

感覺輸入沖動還可進一步上傳至高位腦區,功能影像學已明確吸入辣椒素后受試者腦內的咳嗽高級調控網絡,由3個功能模塊構成:感受氣道內刺激強度、性質、定位的感覺模塊(島葉、扣帶回中部、前額葉等區域),對氣道刺激形成情感修飾的認知模塊(額眶回、丘腦等)以及產生咳嗽動作的運動模塊(感覺運動區、小腦等)。3 個模塊區域聯絡整合,可對CPG 中的二級神經元和腦干呼吸網絡進行調控,也可直接下行經脊髓至呼吸肌產生自發性咳嗽[3]。

(二)2條氣道感覺傳入途徑

氣道與肺的機械刺激及對ATP 敏感的有髓鞘的Aδ纖維,主要經迷走神經結狀神經節投射至延髓NTS,并進一步上行投射至邊緣系統,到達高位中樞內臟感覺處理區域;而對化學刺激及辣椒素敏感、無髓鞘的C 纖維,主要經頸靜脈神經節投射至腦干Pa5,再經丘腦上行投射到管理軀體感覺的皮層[17]。功能影像學也證實受試者吸入辣椒素和ATP時,結狀神經節通路集中投射到NTS,而頸神經節通路則輸入到Pa5,兩者經腦干上行投射至皮層的區域則是基本一致[18]。研究還發現Pa5與腦干內多種呼吸相關的神經核團聯系,提示該核團可能在呼吸調節中起重要作用[19]。

(三)中樞易化與中樞致敏

咳嗽傳入的初級感覺神經纖維進入腦干(中樞端),與NTS和Pa5 中的二級神經元構成突觸聯系,中樞端神經末梢釋放神經肽 P 物質(substance P,SP)或谷氨酸等神經遞質,可與二級神經元膜上特異性受體結合,并能激活腦內神經元膜上TRPV1通道,直接或間接使神經元膜上鈣通道開放,引起去極化,產生動作電位,使腦內二級神經元興奮性明顯增強,形成中樞易化。在胃食管反流動物模型內可觀察到延髓迷走復合體內SP表達增加,而抑制該區域內神經元激活或者神經遞質含量則外周氣道炎癥明顯減輕[20],因此在腦干咳嗽沖動輸入整合的水平上,神經肽與興奮性神經遞質的過表達及失調是咳嗽敏感性中樞致敏的關鍵成分。豚鼠側腦室微量注射緩激肽,可通過其B2受體增強檸檬酸引發的咳嗽,而腦內予以TRPV1與TRPA1拮抗劑則可下調BK 增強咳嗽的作用,表明中樞BK-B2-TRPV1-TRPA1通路與CHS有關[21]。

CHS患者中腦導水管周圍灰質、楔狀核、腦干背側中縫核、扣帶回皮質等區域腦功能活動明顯增強[22],中腦區域活化水平升高的功能影像表現與神經病理性疼痛患者中樞超敏的神經活化區域相一致,因此慢性疼痛與慢性咳嗽可能具有共同的中樞致敏機制[5]。來自氣道的機械與化學刺激,經迷走神經的結狀神經節與頸靜脈神經節傳遞至延髓的二級神經元NTS與Pa5后,進一步上傳至皮質的高級調控網絡,使前額葉皮層、腹外側眶皮層和杏仁核的神經元興奮,下行的興奮沖動投射至中腦導水管周圍灰質,傳出信號可以直接或間接(通過中縫核)下行,終止于NTS與Pa5,此處下行的神經沖動可以抑制或促進氣道感覺纖維末梢與二級神經元(NTS、Pa5)的信息傳遞。若下行抑制傳遞的信息減弱,則導致促進興奮傳遞的信息相對增強,使二級神經元過度興奮,形成中樞致敏[17]。由不同的迷走感覺神經輸入產生多個上行咳嗽感覺通路,引起下行的興奮和抑制途徑共同調節咳嗽的產生。若咳嗽神經網絡的一個或多個成分活動失調,則表現為興奮途徑上調或抑制途徑下調,進而引起過度咳嗽,形成一種中樞敏感狀態[23]。

(四)咳嗽抑制神經網絡活動降低

抑制咳嗽能力的降低是咳嗽中樞超敏的重要組成部分,也是咳嗽感覺輸入放大的原因[24]。目前通過功能磁共振已觀察到由額下回、島葉、輔助運動區等區域,經紋狀體、丘腦及運動皮層等構成的一個咳嗽抑制神經網絡,其類似于腦內相關的反應抑制回路,即go/no go反應回路。go/no go參與者在重復的“go”命令中按下一個按鈕,而在出現“no go”命令時迅速停止手指敲擊使行為停止,這就是典型的腦內反應抑制網絡[25]。

CHS患者額下回、島葉等這些抑制網絡內的神經活動水平降低,表明主動抑制咳嗽能力降低[26]。辣椒素吸入后吸煙者咳嗽敏感性比非吸煙者要低,其證據是通過腦功能成像發現,吸煙者的感覺運動區、島葉、紋狀體及基底神經核等咳嗽抑制網絡活動較非吸煙者增強,表明吸煙者咳嗽抑制網絡活動性增高,因此其咳嗽敏感性降低。原因可能尼古丁對氣道的慢性刺激,使煙堿受體表達上調,氣道感覺沖動輸入增多,編碼氣道感覺輸入的皮層神經元活化增多,增強了大腦抑制咳嗽的網絡互動[25]。

(五)膠質細胞與神經性炎癥

氣道與肺的炎癥刺激構成了外周咳嗽高敏的病理性基礎,當炎性感覺沖動上傳入腦后,除了引起腦內神經元過度興奮,引起中樞致敏外,比神經元數量多5～10倍的膠質細胞也從靜止狀態被激活。膠質細胞雖具有支持、營養神經細胞的作用,但氣道傷害性刺激傳入較多可被大量激活,釋放多種炎癥因子形成了神經炎癥,破壞了神經元的生存環境,使其變性凋亡或發生可塑性改變,這種神經病理性改變與慢性疼痛中的痛覺過敏機制相似,是形成中樞致敏的病理基礎[8]。研究報道新生小鼠呼吸道病毒感染后,腦內小膠質細胞、星形膠質細胞活化增殖,IL-1β、TNF-α表達增加,神經元發生去極化,興奮活動過強,形成可塑性改變[15],并且神經營養因子不僅在外周氣道炎癥時表達增加[27],在中樞也參與咳嗽的調控[28]。

總之,氣道外源性的炎性刺激及氣道上皮細胞和感覺神經末梢釋放的內源性炎癥介質致敏外周神經元,經迷走感覺神經通路將咳嗽沖動上傳,致敏中樞神經元及膠質細胞,使神經遞質釋放,突觸傳遞功能紊亂,同時炎性因子釋放,神經可塑性改變,上述共同造成中樞神經系統內功能失衡的神經病理性改變。隨著對咳嗽高敏外周和中樞機制的深入研究,越來越多的止咳靶點已被發現,有助于為今后慢性咳嗽的藥物治療奠定基礎。

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